[論文レビュー] Stochastic model for computer simulation of the number of cancer cells and lymphocytes in homogeneous sections of cancer tumors

Arnulfo Castellanos-Moreno, Alejandro Castellanos-Jaramillo+3 more|arXiv (Cornell University)|Oct 14, 2014

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 34被引用数 4

ひとこと要約

本研究では、ギルズビー法を用いて、空間的に均一な腫瘍断面におけるがん細胞およびリンパ球のダイナミクスをシミュレートする確率的でエージェントベースのモデルを開発した。その結果、抗血管新生薬とがん細胞のアポトーシスを人工的に誘導する治療法を併用することで、治療効果が著しく向上し、薬物負担を軽減するとともに、微小残留がん細胞による再発リスクを低減する、迅速な腫瘍消滅が可能であることが示された。

ABSTRACT

We deal with a small enough tumor section to consider it homogeneous, such that populations of lymphocytes and cancer cells are independent of spatial coordinates. A stochastic model based in one step processes is developed to take into account natural birth and death rates. Other rates are also introduced to consider medical treatment: natural birth rate of lymphocytes and cancer cells; induced death rate of cancer cells due to self-competition, and other ones caused by the activated lymphocytes acting on cancer cells. Additionally, a death rate of cancer cells due to induced apoptosis is considered. Weakness due to the advance of sickness is considered by introducing a lymphocytes death rate proportional to proliferation of cancer cells. Simulation is developed considering different combinations of the parameters and its values, so that several strategies are taken into account to study the effect of anti-angiogenic drugs as well the self-competition between cancer cells. Immune response, with the presence of a kind of specialized lymphocytes, is introduced such that they appear once cancer cells are detected. Induced apoptosis of cancer cells is introduced to model the action of several drugs under development right now. Besides, the model predicts the cancer relapse even from a very small number of cells. Simulation is done by using Gillespie algorithm.

研究の動機と目的

• 空間的に均一な腫瘍断面におけるがん細胞およびリンパ球の確率的集団ダイナミクスをモデル化すること。
• 抗血管新生薬、アポトーシス誘導、免疫応答といったさまざまな治療戦略が腫瘍進行に与える影響を評価すること。
• 微小残留がん細胞から再発が生じる条件を調査すること。
• 抗血管新生療法と人工的アポトーシス誘導の併用による治療効果の相乗効果を、治療成績の向上の観点から評価すること。

提案手法

• がん細胞およびリンパ球の増殖と死滅イベントを、集団サイズに応じて時間的に変化する確率を用いて、連続時間マルコフ過程でモデル化した。
• 自然な増殖・死滅、自己競争に起因するがん細胞死、リンパ球による殺傷、外部薬剤によるアポトーシス誘導という複数のレートをモデルに組み込んだ。
• がん細胞の増殖に比例するリンパ球死滅レートを導入し、疾患負担に起因する患者の免疫抑制を模擬した。
• ギルズビー確率的シミュレーションアルゴリズムを用いて、異なるパラメータセット下での細胞集団の進化のサンプルパスを生成した。
• 複数回のシミュレーション実行（最大10⁴回の実現）を通じて、パラメータ感度分析を実施し、平均的結果とばらつきを評価した。
• 特化したリンパ球ががん細胞が検出された後のみ活性化される遅延した免疫応答メカニズムをモデルに組み込んだ。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 空間的に均一な腫瘍断面において、がん細胞とリンパ球のダイナミックな相互作用を確率的モデルが正確にシミュレートできるか？
• RQ2 がん細胞の増殖に伴うアポトーシス誘導と併用した抗血管新生薬の効果は、がん細胞集団ダイナミクスにどのような影響を与えるか？
• RQ3 非常に少数のがん細胞残存からでも再発が生じる条件は何か？
• RQ4 抗血管新生療法と人工的アポトーシス誘導の併用は、単剤療法と比較して治療のスピードと成功率にどのような影響を与えるか？
• RQ5 腫瘍増殖に比例するリンパ球死滅を用いてモデル化した患者の免疫抑制は、治療成績にどの程度の影響を与えるか？

主な発見

• シミュレーション結果の標準偏差が無限大に達する可能性があることから、単一のがん細胞からも再発が生じ得るとモデルが予測した。
• 抗血管新生薬と人工的アポトーシス誘導の併用により、がん細胞の完全な根絶が達成され、平均的消滅時間は14,663.1アルゴリズム時間単位、標準偏差は8,941.89であった。
• 最適化されたパラメータ（c₁₁ = 1×10⁻⁴、d₁ = 0.2）では、リンパ球の平均数が613.65に達し、変動係数が平均の22.44%と低く、治療成功の整合性が非常に高かった。
• 抗血管新生療法単独と比較して、併用療法は必要なリンパ球数と消滅に要する時間を減少させたことから、治療の効率性が向上し、副作用負担も低減されたと示唆された。
• d₁値を高く（0.4–0.5）設定した場合、リンパ球数は400以上を維持し続け、強力な抗腫瘍効果が示された。
• 抗血管新生薬単剤療法や低用量アポトーシス誘導単独療法では、効果が不十分で、ばらつきが大きく、腫瘍の完全な消滅が達成されなかった。