[論文レビュー] Stochastic model of virus and defective interfering particle spread across mammalian cells with immune response

Neil R. Clark, Karla Tapia+4 more|arXiv (Cornell University)|Aug 24, 2011

Mathematical and Theoretical Epidemiology and Ecology Models被引用数 4

ひとこと要約

本研究は、マウス由来の細胞単層において、センドウウイルスと欠損感染性粒子（DIPs）の拡散をシミュレートするための確率的エージェントベースモデルを構築した。インターフェロンを介した天然免疫応答を組み込むことで、DIPsが確率的要因により病巣の成長を遅らせるのに対し、インターフェロンは成長を対数的成長に近づけることにより遅延を引き起こすことが明らかになった。これは、DIPsがウイルスの拡散を調節することで、感染拡大の機会を高める進化的役割を果たす可能性を示唆している。

ABSTRACT

Much of the work on modeling the spread of viral infections utilized partial differential equa- tions. Traveling-wave solutions to these PDEs are typically concentrated on velocities and their dependence on the various parameters. Most of the investigations into the dynamical interaction of virus and defective interfering particles (DIP), which are incomplete forms of the virus that replicate through co-infection, have followed the same lines. In this work we present an agent based model of viral infection with consideration of DIP and the negative feedback loop introduced by interferon production as part of the host innate immune response. The model is based high resolution microscopic images of plaques of dead cells we took from mammalian cells infected with Sendai virus with low and high DIP. In order to investigate the effects of the discrete stochastic microscopic mechanisms, which are responsible for virus spreading, have on the macroscopic growth of viral plaques, we generate an agent-based model of viral infection. The two main aims of this work are to (i) investigate the effects of discrete microscopic randomness on the macroscopic growth of viral plaques; and (ii) examine the dynamic interactions between the full length virus, DIP and interferon, and interpret what may be the function of DIP. We find that we can explain the qualitative differences between our stochastic model and deterministic models in terms of the fractal geometry of the resulting plaques, and that DIP have a delaying effect while the interaction between interferon and DIP has a slowing effect on the growth of viral plaques, potentially contributing to viral latency.

研究の動機と目的

• 離散的な確率的メカニズムがウイルス拡散に与える影響が、決定論的PDEモデルと比較して、病巣成長にどのような顕著な違いをもたらすかを調査すること。
• 完全長ウイルス、DIPs、およびインターフェロンを介した免疫応答の動的相互作用が、病巣の形状や成長キネティクスに与える影響を検討すること。
• DIPsが固有の生物学的特性を通じてウイルス拡散を調節することで、進化的役割を果たす可能性があるかどうかを検討すること。
• インターフェロンの分泌と消失が病巣発達に与える影響、特に成長曲線に及ぼす非線形効果をモデル化すること。

提案手法

• エージェントベースモデルは、マウス由来の細胞単層を表す2次元格子上に、個々の細胞、ウイルス粒子、DIP、インターフェロン分子をシミュレートする。
• 感染、ウイルスの増殖、細胞死、ウイルスの放出は、SeV病巣の高分解能顕微鏡観察から得られた実験的パラメータに基づいた離散的な確率的イベントとしてモデル化される。
• DIPの検出によってインターフェロン産生が誘発され、フィードバックループにより周囲の未感染細胞の感染確率が低下する。
• 自由なウイルスおよびDIP粒子の空間的拡散をモデルに組み込み、感染確率は局所的な粒子濃度とインターフェロンレベルに依存する。
• 病巣成長は、感染細胞数、周囲長、フラクタル次元の時間系列解析により評価され、成長指数を評価するためにべき乗則フィッティングが用いられる。
• パラメータスイープにより、DIP濃度、インターフェロン分泌速度、消失速度、保護効果を変化させ、それらが成長ダイナミクスに与える影響を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 細胞レベルでの離散的確率的相互作用が、決定論的PDEモデルと比較して、ウイルス病巣成長にどのような顕著な違いをもたらすのか。
• RQ2 DIP濃度がウイルス病巣発達のタイミングと形態に与える影響は何か。
• RQ3 インターフェロンを介した免疫応答は、ウイルス病巣の成長キネティクスにどのように影響するか。
• RQ4 観察された遅延および形態的変化は、DIPsおよびインターフェロンの既知の生物学的特性のみで説明可能か。
• RQ5 DIPsがウイルスの進化的戦略において、拡散速度を調節することで果たす役割は何か。

主な発見

• エージェントベースモデルは、決定論的PDEモデルで一般的に想定される移動波解とは対照的に、時間の2乗よりも速い速度で病巣が成長することを示した。
• DIPsは病巣成長に顕著な遅延を引き起こし、30% DIP含有量では5% DIPと比較して同じ期間で病巣サイズが約2倍小さくなった。
• 病巣のフラクタル次元はDIP濃度に応じて上昇するが、成長のべき乗則指数は低下し、成長速度に及ぼす影響の相殺が部分的に生じる複雑な相互作用が示唆された。
• インターフェロン応答は、成長曲線をべき乗則から、指数が単調に減少する形に変化させ、対数的成長に類似した強い減速効果を示した。
• 特定のインターフェロンパラメータ条件下では、二段階的成長曲線が出現し、初期の下に凸の形状から、インターフェロンが飽和した後に再びべき乗則的挙動に戻ることが観察された。
• モデルは、DIPsがウイルス拡散を動的かつ調整可能に制御する役割を果たす可能性を示唆しており、宿主細胞の早期死を防ぐことで、ウイルスの潜伏と感染伝播の成功を高める可能性がある。