[論文レビュー] Stochastic Modeling in Systems Biology

Jinzhi Lei|arXiv (Cornell University)|Apr 23, 2011

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 54被引用数 12

ひとこと要約

本稿は、分子数が少ない生化学的系における内在的ノイズをモデル化するための、化学的マスター方程式（CME）、フォッカー・プランク方程式、化学的ランジュバン方程式（CLE）、反応速度方程式（RRE）を焦点とした、システム生物学における確率的モデリングの包括的レビューを提供している。また、数値シミュレーションのための確率的シミュレーションアルゴリズム（SSA）とタウ・リーピング法を詳述し、CMEから決定論的RREへの近似の理論的階層を確立している。

ABSTRACT

Many cellular behaviors are regulated by gene regulation networks, kinetics of which is one of the main subjects in the study of systems biology. Because of the low number molecules in these reacting systems, stochastic effects are significant. In recent years, stochasticity in modeling the kinetics of gene regulation networks have been drawing the attention of many researchers. This paper is a self contained review trying to provide an overview of stochastic modeling. I will introduce the derivation of the main equations in modeling the biochemical systems with intrinsic noise (chemical master equation, Fokker-Plan equation, reaction rate equation, chemical Langevin equation), and will discuss the relations between these formulations. The mathematical formulations for systems with fluctuations in kinetic parameters are also discussed. Finally, I will introduce the exact stochastic simulation algorithm and the approximate explicit tau-leaping method for making numerical simulations.

研究の動機と目的

• 分子数が少ない遺伝子調節ネットワークのための確率的モデリング手法を自己完結的に概説すること。
• 化学的マスター方程式（CME）、フォッカー・プランク方程式、化学的ランジュバン方程式（CLE）、反応速度方程式（RRE）の間の数学的関係および近似関係を明確にすること。
• キネティクスパラメータを確率変数としてモデル化することで、外的ノイズを扱うこと、特に対数正規分布を用いること。
• 数値シミュレーション手法を提示すること、具体的にはCMEに基づく正確な確率的シミュレーションアルゴリズム（SSA）と、CLEに基づいて導出された近似の明示的タウ・リーピング法を含む。
• 確率的化学動力学の理論的枠組みを確立し、正確なモデルから近似モデルへの階層を示すこと。

提案手法

• 混合系における内在的ノイズを正確に記述するため、化学的マスター方程式（CME）を導出する。
• 反応チャネルとその単位時間あたりの確率を定義するために、感受性関数 $ a_j(\mathbf{x}) $ と状態変化ベクトル $ \mathbf{v}_j $ を導入する。
• 分子数が大きくはありつつも有限な状態において、CMEの拡散近似として化学的ランジュバン方程式（CLE）を導出する。
• CMEのフォッカー・プランク近似としてフォッカー・プランク方程式を適用し、確率密度関数の時間発展を記述する。
• 速度定数を対数正規分布に従う確率変数として置き換えることで、外的ノイズ（パラメータの揺らぎ）をモデル化する。これにより、RREおよびCLEにパラメータの変動を組み込む。
• CMEに基づく正確な数値手法としての確率的シミュレーションアルゴリズム（SSA）と、CLEに基づいて導出された近似の明示的タウ・リーピング法（より高速な代替手法）を提示する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 内在的ノイズを有する生化学的系をモデル化するにあたり、化学的マスター方程式（CME）、化学的ランジュバン方程式（CLE）、反応速度方程式（RRE）の間にはどのような関係があるか？
• RQ2 化学的ランジュバン方程式（CLE）がCMEの有効な近似となる条件は何か？
• RQ3 キネティクスパラメータの揺らぎとして現れる外的ノイズを、数学的にどのようにモデル化できるか？
• RQ4 正確な確率的シミュレーションアルゴリズム（SSA）と近似のタウ・リーピング法との理論的および実用的差異は何か？
• RQ5 速い反応と遅い反応を併存させるマルチスケール系を、スロースケールSSAやハイブリッド手法を用いてどのように効率的にシミュレートできるか？

主な発見

• 化学的マスター方程式（CME）は、混合が均一な系における分子数の確率分布の時間発展を正確に記述する。
• 分子数が十分に大きく、揺らぎは小さいが依然として顕著な状態では、化学的ランジュバン方程式（CLE）がCMEの有効な近似となるが、その導出には特定のノイズのスケーリングを仮定している。
• 反応速度方程式（RRE）はCMEの決定論的極限であり、遺伝子調節系のような分子数が少ない系では顕著な揺らぎを捉えられない。
• 確率的シミュレーションアルゴリズム（SSA）は、CMEからの軌道を正確にシミュレートする数値手法であるが、反応が多数あり速い系では計算コストが高くなることがある。
• タウ・リーピング法は、1ステップあたり複数の反応イベントを許容することでSSAの計算コストを大幅に削減する近似手法であり、時間ステップサイズ $ \tau $ に依存した精度を持つ。
• ハイブリッド手法やスロースケールSSAはマルチスケール系に対して有効であるが、特に速い反応と遅い反応が結合する場合、その理論的基盤はまだ十分に洗練されていない。