[論文レビュー] Striking a balance with Recon 2.1

Kieran Smallbone|arXiv (Cornell University)|Nov 22, 2013

Microbial Metabolic Engineering and Bioproduction参考文献 18被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、一般化された代謝物を特定の分子形に置き換えることで元素的不均衡を解消する、人間代謝ネットワーク再構築Recon 2の炭素バランス型バージョンであるRecon 2.1を提案する。この手法により、以前は不正な炭素生成を許容していた反応の不均衡が解消され、信頼性の高い制約ベースのモデリングが可能となり、結果として全元素がバランスとられ、71,159反応に拡張されたモデルが得られ、システム生物学への予測精度が著しく向上する。

ABSTRACT

Recon 2 is a highly curated reconstruction of the human metabolic network. Whilst the network is state of the art, it has shortcomings, including the presence of unbalanced reactions involving generic metabolites. By replacing these generic molecules with each of their specific instances, we can ensure full elemental balancing, in turn allowing constraint-based analyses to be performed. The resultant model, called Recon 2.1, is an order of magnitude larger than the original.

研究の動機と目的

• 一般化された代謝物、特に脂肪酸反応において生じる元素的不均衡を解消し、不正な炭素生成を防ぐ。
• 一般化されたR基に固定された炭素数を割り当て、化学计量を調整することで、すべての反応における炭素バランスを確保する。
• すべての一般化された代謝物をその特定形に置き換えることで、完全に元素的にバランスの取れたモデルを構築し、制約ベース解析におけるモデルの信頼性を向上させる。
• 全炭素摂取量を成長制限要因とする最小培地を定義し、グルコースのみを制限要因とするのを置き換えることで、脂肪酸での成長を可能にする。
• モデルの包括性と計算複雑性のトレードオフを調整し、拡張においては主に一般的な脂肪酸のみを含める。

提案手法

• 一般化された代謝物（例：R-CoA）を特定の脂肪酸-CoA形（例：ミリチル-CoA、パルミトイル-CoA）に置き換えることで、元素的不均衡を解消する。
• 一般化されたR基に固定された炭素数（16）を割り当て、化学计量係数を調整して反応内の炭素バランスを達成する。
• 輸送反応をインポートおよびエクスポート成分に分割し、「炭素メタ反応物」を導入して全炭素摂取量を追跡する。
• 全炭素摂取量を6フラックス単位に制限して、グルコース単一による制限を模倣する成長制限条件を再現する。
• 一般化された代謝物を含むすべての反応を、可能な脂肪酸の組み合わせごとに個別反応として再構築するが、カーディオリピンシンアーゼおよびバイオマス反応は除く。
• 残りの一般化された物質について、カルジオリピンおよびバイオマス反応では「は（is a）」型反応を用いて、完全な拡張なしにモデルの整合性を維持する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 Recon 2における一般化された代謝物に起因する元素的不均衡、特に脂肪酸代謝において、信頼性の高い制約ベースのモデリングを可能にするか。
• RQ2 一般化された代謝物を特定の分子形に置き換えることで、モデルサイズと計算可能性にどのような影響が生じるか。
• RQ3 グルコースと脂肪酸の両方での成長を可能にしつつ、単一の成長制限栄養素を維持するため、最小培地を再定義できるか。
• RQ4 一般化された代謝物を特定形に拡張する際の、モデルの包括性と計算複雑性のトレードオフはいかほどか。
• RQ5 一般化された代謝物の削除が、人間代謝ネットワーク再構築の予測精度にどの程度向上効果をもたらすか。

主な発見

• Recon 2.1は、一般化されたR基を特定の脂肪酸形に置き換え、化学计量を調整することで完全な炭素バランスを達成し、不正な炭素生成を完全に排除した。
• モデルサイズはRecon 2の7,440反応からRecon 2.1の8,089反応に増加し、さらにRecon 2.1xでは71,159反応にまで拡張され、元素的バランスのための10倍の拡張が実現した。
• 全元素においてバランスが取れており、Recon 2.1xでは未平衡または未知の反応が0件であるのに対し、Recon 2では611件の未平衡反応と1,325件の未知反応が存在した。
• ユニークな代謝物の数は3倍に増加し、主にリピッドの分解能向上に起因するが、HMDBで定義された40,000に比べて依然として著しく低い。
• バイオマス反応およびカーディオリピンシンアーゼ反応は部分的に一般化されたままであり、「は（is a）」型反応を用いて完全な拡張なしにモデルの機能を保持した。
• 最終的なモデル、Recon 2.1xは完全に元素的にバランスが取れており、BioModelsのアクセスID MODEL1311110001を通じて公開されており、高度なシステム生物学応用を支援する。