[論文レビュー] Structure and Thermodynamics of Molecular Hydration via Grid Inhomogeneous Solvation Theory

Crystal N. Nguyen, Michael K. Gilson+1 more|arXiv (Cornell University)|Aug 24, 2011

Protein Structure and DynamicsBiochemistry, Genetics and Molecular Biology参考文献 2被引用数 21

ひとこと要約

本稿では、3次元グリッド上で溶媒化熱力学をマップすることで、自由エネルギー、エントロピー、エンタルピーに対する局所的溶媒寄与を定量する計算手法であるグリッド不均一溶媒化理論（GIST）を紹介する。カウルビュト[7]リルに適用した結果、非極性キャビティ内に好ましくないトロイダル形状の水領域が存在することが判明し、そのエントロピー的ペナルティが高い結合親和性に寄与している。本研究は、バイオ分子認識における水和状態を分析するための厳密なフレームワークを提供する。

ABSTRACT

Changes in hydration are central to the phenomenon of biomolecular recognition, but it has been difficult to properly frame and answer questions about their precise thermodynamic role. We address this problem by introducing Grid Inhomogeneous Solvation Theory (GIST), which discretizes the equations of Inhomogeneous Solvation Theory on a 3D grid in a volume of interest. Here, the solvent volume is divided into small grid boxes and localized thermodynamic entropies, energies and free energies are defined for each grid box. Thermodynamic solvation quantities are defined in such a manner that summing the quantities over all the grid boxes yields the desired total quantity for the system. This approach smoothly accounts for the thermodynamics of not only highly occupied water sites but also partly occupied and water depleted regions of the solvent, without the need for ad hoc terms drawn from other theories. The GIST method has the further advantage of allowing a rigorous end-states analysis that, for example in the problem of molecular recognition, can account for not only the thermodynamics of displacing water from the surface but also for the thermodynamics of solvent reorganization around the bound complex. As a preliminary application, we present GIST calculations at the 1-body level for the host cucurbit[7]uril, a low molecular weight receptor molecule which represents a tractable model for biomolecular recognition. One of the most striking results is the observation of a toroidal region of water density, at the center of the host's nonpolar cavity, which is significantly disfavored entropically, and hence may contribute to the ability of this small receptor to bind guest molecules with unusually high affinities.

研究の動機と目的

• 複雑な分子環境における溶媒化熱力学を厳密に、空間的に分解能をもって計算するための手法を開発すること。
• 特に部分的に占有されたり欠乏している溶媒領域における水和寄与を、恣意的な補正なしに定量化する課題に対処すること。
• 結合に伴う溶媒再配列を含めた、溶媒化のエンドステート解析を可能にし、自由エネルギーを正確に予測すること。
• 原子スケールでエンタルピックおよびエントロピック寄与を捉えるフレームワークを提供すること。
• モデル系としてカウルビュト[7]リルに本手法を適用し、高親和性分子認識に関する洞察を明らかにすること。

提案手法

• 本手法は、不均一溶媒化理論（IST）を3次元グリッドに離散化し、溶媒体積を小さな立方体ボックスに分割する。
• 各グリッドボックスについて、溶媒配置の統計力学的平均を用いて、局所的な熱力学的量（自由エネルギー、エントロピー、エンタルピー）を計算する。
• 全系の溶媒化特性は、すべてのグリッドボックスからの寄与を合算することで得られ、熱力学的一致性が保たれる。
• 本手法は、完全に占有されている領域だけでなく、低占有領域に対しても対応可能であり、経験的補正を不要とする。
• 結合前の後での水和状態を比較することで、エンドステート解析が可能となり、溶媒再配列効果を捉えることができる。
• 初期の妥当性確認のため、1体レベルでのフレームワーク実装をカウルビュト[7]リルに適用した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 低占有または変動する水の占有度領域における溶媒化熱力学を、どのように正確に定量化できるか？
• RQ2 局所的溶媒のエントロピーおよびエンタルピーは、分子受容体の全体的な結合自由エネルギーにどのように寄与するか？
• RQ3 空間的に分解能をもった手法は、高親和性結合を駆動する可能性のある不利益な溶媒構造を検出できるか？
• RQ4 結合に伴う溶媒再配列は、水和の熱力学的プロファイルにどのように影響するか？
• RQ5 グリッドベースの溶媒化理論は、非極性キャビティにおける水和の全熱力学的状態をどの程度正確に捉えることができるか？

主な発見

• カウルビュト[7]リルの非極性キャビティの中心部に、水密度のトロイダル領域が形成されており、構造的に制約を受け、熱力学的に好ましくない水和状態であることが示された。
• この中心部の水領域は顕著なエントロピー的ペナルティを示し、水和状態の不安定化が高親和性結合に寄与している。
• GIST手法は、高占有領域および低占有領域の両方を、恣意的な補正なしに正確に捉えることに成功した。
• 本手法により、結合に伴う溶媒再配列効果を含めた、包括的な水和の熱力学的解析が可能となった。
• カウルビュト[7]リルにおける1体GIST計算は、本手法が結合熱力学と関連する直感に反する水和特徴を明らかにできることを示している。
• 結果から、内部水のエントロピー的不安定化が、分子認識の主要駆動力となる可能性があることが示唆された。