[論文レビュー] Structure-based drug design with geometric deep learning

Clemens Isert, Kenneth Atz+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 19, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用数 1

ひとこと要約

本論文は、構造ベースのドラッグデザインにおける幾何学的ディープラーニング（GDL）手法をレビューし、3D表現（グリッド、表面、グラフ）および対称性に配慮したニューラルネットワーク（E(3)、SE(3)、順列不変性）に焦点を当て、分子の性質、結合部位、結合姿勢の予測、およびデ・ノボリガンド設計の実現を目的としている。主な貢献として、E(3)同変拡散モデルと、DiffSBDD や TargetDiff などのグラフベースの生成モデルの応用があり、これらは既知の化合物と類似性のない新規で合成可能なリガンド、例えば MDM2 を標的にする DF-1 を生成した。

ABSTRACT

Structure-based drug design uses three-dimensional geometric information of macromolecules, such as proteins or nucleic acids, to identify suitable ligands. Geometric deep learning, an emerging concept of neural-network-based machine learning, has been applied to macromolecular structures. This review provides an overview of the recent applications of geometric deep learning in bioorganic and medicinal chemistry, highlighting its potential for structure-based drug discovery and design. Emphasis is placed on molecular property prediction, ligand binding site and pose prediction, and structure-based de novo molecular design. The current challenges and opportunities are highlighted, and a forecast of the future of geometric deep learning for drug discovery is presented.

研究の動機と目的

• 構造ベースのドラッグディスcoveryにおける幾何学的ディープラーニング（GDL）の最近の進展をレビューすること。
• 3D分子表現（グリッド、表面、グラフ）および対称性群（E(3)、SE(3)、順列）がモデル性能をどのように向上させるかを分析すること。
• GDLが分子性質予測、結合部位および結合姿勢予測、およびデ・ノボリガンド設計の分野で果たす可能性を評価すること。
• 一般化、ベンチマーク、実験的検証を含む、現在の課題と今後の方向性を特定すること。

提案手法

• E(3)、SE(3)、および順列不変性を用いて対称性を統合する3D幾何的ディープラーニングモデルを用い、分子構造を処理する。
• 3つの主要な3D表現を採用：ボクセルベースのグリッド、メッシュベースの表面、および原子と結合を表すグラフベースのノード/エッジ。
• E(3)同変メッセージパッシングニューラルネットワークを用いて、3D原子座標から不変表現を学習する。
• 正規化フローと拡散モデル（例：DiffSBDD、TargetDiff）を用い、結合部位の幾何構造から3D分子グラフを生成する。
• 条件付き潜在変数モデルを、タンパク質結合部位の3Dグリッド表現と統合し、SMILESシーケンスを生成する。
• 順列不変プーリング（例：合計、平均）を用いて、グラフネットワークにおける原子順序の変化に対してロバスト性を確保する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 幾何学的ディープラーニングは、構造ベースのドラッグデザインにおける分子性質予測をどのように改善できるか？
• RQ2 GDLモデルは、高い正確性でリガンド結合部位および結合姿勢を予測できるか、その程度はどの程度か？
• RQ3 GDLは、合成可能で新規な3D構造を持つリガンドのデ・ノボ設計を可能にするか？
• RQ4 対称性に配慮したアーキテクチャ（E(3)、SE(3)）は、モデルの一般化および解釈可能性をどのように向上させるか？
• RQ5 実世界のドラッグディスカバリにおいて、GDLモデルのベンチマークと検証における主な課題は何か？

主な発見

• E(3)同変拡散モデルにより、DiffSBDD や TargetDiff が示すように、タンパク質結合部位内に直接3D分子グラフを生成することが可能になった。
• 新規な幾何的ディープラーニング手法を用いて生成されたリガンド DF-1 は、ChEMBL に存在する最も近い分子とユークリッド距離 0.48（ECFP4）を示し、高い新規性を示している。
• DiffSBDD や TargetDiff などのグラフベースの生成モデルは、データベース内の既知の化合物と類似性のない多様な新規リガンドを効果的に生成した。
• トレーニングに用いられたタンパク質-リガンド複合体は、リガンドのみまたはタンパク質のみの記述子でトレーニングされたモデルと同等の性能を示すことがあり、一般化ではなく記憶（メモリゼーション）の可能性を示唆している。
• 現在のモデルは一般化に課題を抱えており、一部の研究ではPDBbindのトレーニングデータを単に記憶していることが示されており、より良いベンチマーク手法の必要性が浮き彫りになっている。
• 生成された分子の実験的検証は依然として不可欠であり、実世界への影響を実現するためには実験家との連携が不可欠である。