[論文レビュー] Structure-based drug discovery with deep learning

Rıza Özçelik, Derek van Tilborg+2 more|arXiv (Cornell University)|Dec 26, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用数 4

ひとこと要約

このレビューでは、構造ベースのドラッグディスcovery（SBDD）におけるディープラーニング手法を統合的に検討し、タンパク質構造の統合を重視して、ドラッグ-ターゲット相互作用の予測、結合部位の同定、およびデ・ノボ分子設計を実現する。幾何学的ディープラーニングと拡散モデルが変容をもたらす手法であると強調する一方で、実世界への応用においてはデータ不足とモデルの解釈可能性が主な課題であると指摘する。

ABSTRACT

Artificial intelligence (AI) in the form of deep learning bears promise for drug discovery and chemical biology, $ extit{e.g.}$, to predict protein structure and molecular bioactivity, plan organic synthesis, and design molecules $ extit{de novo}$. While most of the deep learning efforts in drug discovery have focused on ligand-based approaches, structure-based drug discovery has the potential to tackle unsolved challenges, such as affinity prediction for unexplored protein targets, binding-mechanism elucidation, and the rationalization of related chemical kinetic properties. Advances in deep learning methodologies and the availability of accurate predictions for protein tertiary structure advocate for a $ extit{renaissance}$ in structure-based approaches for drug discovery guided by AI. This review summarizes the most prominent algorithmic concepts in structure-based deep learning for drug discovery, and forecasts opportunities, applications, and challenges ahead.

研究の動機と目的

• タンパク質の構造的情報を統合した最新のディープラーニング手法がドラッグディスcoveryにどのように応用されているかをレビューすること。
• 構造ベースのAIアプリケーションにおけるデータの可用性、モデルの一般化、解釈可能性という主な課題を特定すること。
• 幾何学的ディープラーニングや拡散モデルといった新興技術が、分子生成および相互作用予測にどのように活用されているかを強調すること。
• in silicoの予測とプロスペクティブな実験的検証の間のギャップが、SBDDにおいて現在どの程度存在するかを評価すること。
• 説明可能なAIと改善されたデータキュレーションを提唱し、計算モデルと実験的医薬化学の間のギャップを埋めること。

提案手法

• グラフニューラルネットワーク（GNNs）、畳み込みニューラルネットワーク（CNNs）、幾何的ディープラーニングを用いて、3次元分子構造およびタンパク質-リガンド相互作用をモデル化する。
• 幾何的ディープラーニングを活用し、3次元分子表現における回転・並進不変性および対称性を符号化することで、多様なタンパク質ターゲットにわたる一般化性能を向上させる。
• 生成的ディープラーニング、特に拡散モデルを用いて、ターゲットタンパク質構造に条件付けられたデ・ノボ分子設計を実現する。
• AlphaFoldのような高精度な予測器から得られるタンパク質三次元構造を統合し、結合親和定数および相互作用予測を向上させる。
• 手動による特徴工学を一切行わず、原始的な分子表現（例：SMILES、3次元座標）からのエンドツーエンド学習を活用する。
• データキュレーション、バイアス補正、マルチモーダル学習を提案し、ドラッグ-ターゲット相互作用予測における不均衡で低品質な3次元データセットの課題に対処する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ディープラーニングは、ドラッグ-ターゲット親和定数予測のため、複雑な3次元タンパク質-リガンド相互作用をどのように効果的にモデル化できるか？
• RQ2 幾何的ディープラーニングおよび対称性に配慮したアーキテクチャは、多様なタンパク質ターゲットにわたる一般化性能をどのように向上させるか？
• RQ3 拡散ベースの生成的モデルは、所望の結合モードを持つ生物学的活性を示す分子のデ・ノボ設計をどの程度可能にするか？
• RQ4 構造ベースのディープラーニングのパフォーマンスと一般化能力を制限する主なデータ関連の障壁は何か？
• RQ5 説明可能なAI手法は、SBDDにおけるディープラーニング予測の信頼性を高め、実験的検証を促進するためにどのように役立てるか？

主な発見

• 幾何的ディープラーニングおよび対称性に配慮したアーキテクチャは、回転・並進不変性を符号化することで、3次元分子系のモデリングを著しく向上させ、探索空間を縮小し、一般化性能を向上させる。
• 拡散モデルは、分子生成分野で最先端のパフォーマンスを達成しており、構造的制約を伴うデ・ノボドラッグ設計において強く有望な兆しを示している。
• 進展は見られるものの、構造ベースのドラッグディスcoveryを目的としたディープラーニングモデルは、まだプロスペクティブな実験的設定で検証されていないため、実世界応用における重要なギャップが存在する。
• 高品質な3次元共結晶化タンパク質-リガンド複合体は依然として希少であり、これによりバイアスがかかるデータセットが生じ、新規ターゲットにおけるモデルの一般化能力とパフォーマンスが制限される。
• 現在のモデルは、非結合性および弱結合性の分子をしばしば低く報告しており、データの不均衡が悪化し、選択性やアクティビティクラフト検出の予測信頼性が低下する。
• 説明可能なAI技術は、ブラックボックス予測を解明し、構造-作用関係を解明するために不可欠であり、実験的医薬化学ワークフローとの統合を可能にする。