[論文レビュー] Structure of Intratumor Heterogeneity: Is Cancer Hedging Its Bets?

B. Brutovský, Denis Horváth|arXiv (Cornell University)|Jul 2, 2013

Evolution and Genetic Dynamics参考文献 92被引用数 9

ひとこと要約

本稿では、がんのがん内異質性が、予測不可能な治療的および微小環境的ストレスに耐えるために、非遺伝的表現型的多様性を有する進化的なベットヘッジ戦略であると提唱している。がんの異質性をベットヘッジ適応と位置づけることで、著者らは、この戦略を形作る環境動態に標的を定めることで、より効果的で進化的にインフォームドされた治療法が得られると示唆している。

ABSTRACT

Development of resistance limits transferability of most anticancer therapies into curative treatment and understanding mechanisms beyond it remains a big challenge. Many high resolution experimental observations show enormous intratumor heterogeneity at molecular, genetic and cellular levels which is made responsible for emerging resistance to therapy. Therefore, researchers search techniques to influence development of intratumor heterogeneity, which requires understanding its role within the context of integrative, logically consistent, framework, such as evolutionary theory. Although it is agreed that intratumor heterogeneity increases probability of the emergence of therapy resistant clones, more instructive role of its structure in the process of cancer dynamics and metastasis is needed. In the paper, intratumor heterogeneity is viewed as a product of two, in general stochastic, processes, evolutionary optimization and changing environment, respectively. In evolutionary theory, common risk-diversifying strategy displayed by isogenic populations in unpredictably changing environments is bet-hedging. We suggest, that the structure of intratumor heterogeneity is evolutionary trait evolving to maximize the clonal fitness in changing (or uncertain) environment and that its structure corresponds to bet-hedging strategy. We advocate our view by reviewing and combining important cancer relevant concepts.

研究の動機と目的

• 遺伝的突然変異の副産物としてのがん内異質性ではなく、進化的に適応的戦略として再定式化すること。
• がん細胞における非遺伝的表現型的異質性が、予測不可能なストレス下での生存を高めるためにベットヘッジとして機能するかどうかを調査すること。
• 特にベットヘッジの概念を含む進化的理論をがん動態に統合し、治療設計を改善すること。
• がんの進行を遺伝的進化のみが駆動すると仮定するのを挑戦し、機能的表現型可塑性の重要性を強調すること。
• 腫瘍微小環境の統計的特徴を制御することで、有害な多様化戦略を再方向付けたり抑制したりできるかを提唱すること。

提案手法

• 進化的最適化と環境変化という2つの確率的プロセスの産物としてのがん内異質性のモデリング。
• 特にベットヘッジの概念を含む進化的理論を、がん細胞集団における表現型的多様性を解釈するために適用すること。
• 探索と活用のバランスを取る進化的最適化アルゴリズムとがん細胞集団動態との類似性の抽出。
• 腫瘍異質性、薬剤耐性、幹細胞可塑性に関する実験データを分析し、ベットヘッジ仮説を支持すること。
• システム生物学と進化的ダイナミクスを用いて、不確実性下でのリスク分散戦略としてのがん進行をフレームにすること。
• がん幹細胞（CSC）モデルを、均衡的な細胞状態割合が適応的多様化を反映する、より広範なベットヘッジ枠組みの一部として再解釈すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 臨床的に観察されたがん内異質性の構造は、進化的にベットヘッジ戦略と整合的か？
• RQ2 非遺伝的表現型的異質性は、環境の不確実性下での治療抵抗性と腫瘍生存にどのように寄与するか？
• RQ3 のがん進行のダイナミクスは、適合度の地形における探索と活用のバランスを取る最適化プロセスとしてどの程度理解できるか？
• RQ4 腫瘍微小環境の統計的特徴を操作することで、がん細胞におけるベットヘッジダイナミクスを抑制または再方向付けられるか？
• RQ5 表現型状態が可逆的で非遺伝的である場合、ゲノムはベットヘッジ表現型を維持するために果たす役割は何か？

主な発見

• のがん内異質性は、遺伝的突然変異の副産物ではなく、環境の不確実性への進化的適応であり、ベットヘッジ理論と整合的である。
• 非遺伝的で可逆的な細胞状態の切り替え（例えば、がん幹細胞と分化細胞の間）により、最適なベットヘッジ戦略に類似した安定した均衡割合が形成される。
• がんゲノムが選択の単位であるのに対し、表現型的異質性（特に非遺伝的もの）が、変動する環境下での生存を可能にする主要な適応的特性である。
• CSC/非CSC割合や表現型の均衡といった、のがん内異質性の構造は、新しい表現型の探索と既存表現型の活用のバランスを反映している。
• 薬剤耐性、シグナル伝達の複雑さ、単細胞ゲノム解析からの実験的証拠は、がん集団が同時に複数の耐性メカニズムを活用していることを示しており、ベットヘッジと整合的である。
• 腫瘍微小環境の統計的ダイナミクス（例：ストレスの頻度や強度）を操作することで、有害性が低いか、より制御可能な多様化戦略へとシステムをシフトさせられる可能性がある。