[論文レビュー] Study of dose-dependent combination immunotherapy using engineered T cells and IL-2 in cervical cancer

Heyrim Cho, Zuping Wang+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 28, 2020

CAR-T cell therapy research参考文献 52被引用数 10

ひとこと要約

本研究では、頸がんにおける遺伝子工学的TCR T細胞とIL-2を用いた投与量依存性併用免疫療法を最適化するための数学的モデルを開発した。腫瘍消滅に適したTCR T細胞の投与量の範囲が、初期腫瘍サイズに依存することを同定し、最適化されたIL-2投与スケジューリングにより4050細胞系列では効果が向上したが、CaSki細胞系列では効果が認められず、治療反応が状況依存的であることが示された。

ABSTRACT

Adoptive T cell based immunotherapy is gaining significant traction in cancer treatment. Despite its limited success, so far, in treating solid cancers, it is increasingly successful, demonstrating to have a broader therapeutic potential. In this paper we develop a mathematical model to study the efficacy of engineered T cell receptor (TCR) T cell therapy targeting the E7 antigen in cervical cancer cell lines. We consider a dynamical system that follows the population of cancer cells, TCR T cells, and IL-2. We demonstrate that there exists a TCR T cell dosage window for a successful cancer elimination that can be expressed in terms of the initial tumor size. We obtain the TCR T cell dose for two cervical cancer cell lines: 4050 and CaSki. Finally, a combination therapy of TCR T cell and IL-2 treatment is studied. We show that certain treatment protocols can improve therapy responses in the 4050 cell line, but not in the CaSki cell line.

研究の動機と目的

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• 初期腫瘍サイズに応じて、頸がんにおける腫瘍消滅に成功するTCR T細胞投与量の範囲を特定すること。
• 2つの頸がん細胞系列における併用療法の成績に与えるIL-2投与スケジューリングの影響を評価すること。
• がん細胞、TCR T細胞、IL-2のダイナミクス的相互作用をモデル化し、療法の成功または失敗を予測すること。

提案手法

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• 常微分方程式系による動的システムが、がん細胞、TCR T細胞、IL-2の相互作用をモデル化した。
• モデルにはT細胞の増殖、活性化、死滅率に加え、腫瘍増殖および免疫媒体による殺傷作用が組み込まれた。
• 均衡点の安定性解析により、療法成功または失敗の条件を特定した。
• 数値シミュレーションにより、4050およびCaSki頸がん細胞系列の両方におけるモデル予測の妥当性を検証した。
• IL-2の投与スケジュールを変更（3〜10日）し、全投与量を一定に保って、療法反応への影響を評価した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 .
• RQ2 どのTCR T細胞投与量範囲が腫瘍消滅に成功するか、また初期腫瘍サイズにどのように依存するか？
• RQ3 4050およびCaSki頸がん細胞系列における、IL-2投与スケジューリングが併用療法の有効性にどのように影響するか？
• RQ4 どのような条件下で併用療法が失敗するか、または一時的な腫瘍縮小に続いて再発を来すか？

主な発見

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• TCR T細胞投与量の治療的窓が存在し、初期腫瘍サイズに依存しており、4050およびCaSki細胞系列それぞれに特定の投与量が同定された。
• 4050細胞系列では、10日間のIL-2投与スケジュール（合計594,000 IU/d）が、療法反応の改善に最も寄与した。
• 一方、CaSki細胞系列では、IL-2投与スケジューリングに顕著な影響は認められなかった。
• モデルは、高用量T細胞療法では治療失敗を予測し、臨床観察と一致する一時的な腫瘍縮小に続いて再発が生じることも示唆した。
• 安定性解析により、T細胞活性化率が臨界閾値未満である場合、治療は失敗することが確認された。この閾値は不等式 p < (√d + √(mg))² で定義される。
• モデルは、pが中間範囲にある場合、安定なノードシンク均衡点（T1, C1）が存在することを同定し、持続的腫瘍制御の可能性を示唆した。