[論文レビュー] Subtleties in the interpretation of hazard ratios

Torben Martinussen, Stijn Vansteelandt+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 22, 2018

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 3被引用数 14

ひとこと要約

この論文は生存解析におけるハザード比の一般的な解釈に挑戦し、特定の時刻以降にハザード比が1になると治療効果の喪失を意味するわけではないことを示している。時間に依存するハザード比は、生存の差異に起因する選択バイアスによって歪められることを示し、反事後生存確率または感度分析による因果的解釈を提案する。非比例ハザードは治療効果の低下を意味するわけではないことを強調している。

ABSTRACT

The hazard ratio is one of the most commonly reported measures of treatment effect in randomised trials, yet the source of much misinterpretation. This point was made clear by (Hernan, 2010) in commentary, which emphasised that the hazard ratio contrasts populations of treated and untreated individuals who survived a given period of time, populations that will typically fail to be comparable - even in a randomised trial - as a result of different pressures or intensities acting on both populations. The commentary has been very influential, but also a source of surprise and confusion. In this note, we aim to provide more insight into the subtle interpretation of hazard ratios and differences, by investigating in particular what can be learned about treatment effect from the hazard ratio becoming 1 after a certain period of time. Throughout, we will focus on the analysis of randomised experiments, but our results have immediate implications for the interpretation of hazard ratios in observational studies.

研究の動機と目的

• ハザード比の微妙な因果的解釈を、特に時間とともに一定でない場合に明確化すること。
• 特定の時刻以降にハザード比が1になることが、治療効果の喪失と誤解されがちな状況を解消すること。
• ランダム化下でも、ハザード比が非比較可能な群を対比していること、すなわち選択バイアスのためであることを示すこと。
• 反事後生存確率を条件付けたことで因果的に解釈可能なハザード比を推定する手法を提案すること。
• ハザード比の解釈に依存するのではなく、動的治療効果を直接捉える研究デザインの推奨すること。

提案手法

• コックス比例ハザードモデルを用いて、介入下での対数生存確率比としてハザード比を表現する。
• 反事後的推論を適用：ハザード比を、同じ個人集団が治療群および対照群の両方で時刻tまで生存する場合のハザード関数の比較として定義する。
• 未観測の不均一性にガンマ分布を仮定し、変動要因Zを条件付けた感度分析を用いてハザード比を推定する。
• Kaplan-Meier曲線および時刻×治療の相互作用モデルを用い、実データ（例：胃がん試験）における時間に依存するハザード比の可視化と推定を行う。
• 因果的ハザード差を、時刻tに生存している集団における治療群と対照群の死亡率の期待差として導出する。
• 時刻tにおけるハザード比が生存者の構成に依存しており、治療に利益がある場合、治療群の生存者集団は、より脆弱性が低い個体が偏っていることの説明を行う。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 なぜランダム化試験であってもハザード比は直接的な因果的対比ではないのか？
• RQ2 特定の時刻点以降にハザード比が1になると何を意味するのか？
• RQ3 生存の差異に起因する選択バイアスが、時間に依存するハザード比の解釈にどのように影響するのか？
• RQ4 ハザード比を因果的に解釈可能にする方法はあるか？あるとすればどのように実現できるか？
• RQ5 非畳み込み性および非比例ハザードが、治療効果推定に与える影響は何か？

主な発見

• 特定の時刻以降にハザード比が1になると、治療効果が消えたと解釈されるが、実際には治療群に脆弱性が低い個体が選択的に残っている選択バイアスの結果である可能性がある。
• ハザード比は、治療群の生存者と対照群の生存者という非比較可能な2群を対比している。治療に利益がある場合、治療群の生存者集団は、対照群と比較して系統的に脆弱性が低い。
• ランダム化下でも、時刻tにおける治療群は、対照群と比較して脆弱性の高い個体の割合が高くなるため、比較性が損なわれる。
• ハザード比は非畳み込み性を示し、治療効果の修正がない場合でも、サブグループ（例：脆弱な個体）ではその大きさが増大する。
• 因果的に解釈可能なハザード比を推定するには、反事後生存を条件付けた分析が必要であり、これは困難を伴い感度分析を要する。
• 胃がん試験では、最初の1年における推定ハザード比が2.40（95％信頼区間：1.25，4.63）であったのに対し、その後は0.78（95％信頼区間：0.34，1.76）に低下したが、真の因果的ハザード比は1を超えており、継続的な利益が示唆された。