[論文レビュー] Survival analysis of DNA mutation motifs with penalized proportional hazards

Jean Feng, D A Shaw+3 more|arXiv (Cornell University)|Nov 11, 2017

RNA and protein synthesis mechanisms参考文献 47被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、B細胞受容体における体細胞ハイパーマュテーションにおけるDNA突然変異モチーフとその影響を推定するための新しいlasso罰則付き比例ハザードモデル、SAMMを提案する。未観測の突然変異順序と高次元のモチーフ特徴を扱うためにモンテカルロEMアルゴリズムを用いることで、特に複雑な文脈依存的突然変異パターンを示す高次元でスパースな設定において、従来の手法よりもより簡潔で正確なモデルを達成する。

ABSTRACT

Antibodies, an essential part of our immune system, develop through an intricate process to bind a wide array of pathogens. This process involves randomly mutating DNA sequences encoding these antibodies to find variants with improved binding, though mutations are not distributed uniformly across sequence sites. Immunologists observe this nonuniformity to be consistent with "mutation motifs", which are short DNA subsequences that affect how likely a given site is to experience a mutation. Quantifying the effect of motifs on mutation rates is challenging: a large number of possible motifs makes this statistical problem high dimensional, while the unobserved history of the mutation process leads to a nontrivial missing data problem. We introduce an $\ell_1$-penalized proportional hazards model to infer mutation motifs and their effects. In order to estimate model parameters, our method uses a Monte Carlo EM algorithm to marginalize over the unknown ordering of mutations. We show that our method performs better on simulated data compared to current methods and leads to more parsimonious models. The application of proportional hazards to mutation processes is, to our knowledge, novel and formalizes the current methods in a statistical framework that can be easily extended to analyze the effect of other biological features on mutation rates.

研究の動機と目的

• B細胞受容体における体細胞ハイパーマュテーションの突然変異率に及ぼすDNA配列モチーフの影響を統計的に厳密に推定するフレームワークの構築。
• 未観測の突然変異順序と多数の潜在的モチーフによる高次元で欠損データが生じる問題に対処すること。
• 既存手法が任意の仮定や制限付き仮定を用いるのとは対照的に、モデルの簡潔さと解釈可能性を向上させること。
• 生存分析の使用を形式化し、突然変異プロセスモデリングに応用することで、他の生物学的特徴への拡張を可能にすること。
• スケーラブルでデータ適応型の手法を提供し、高次元設定において関連するモチーフを選択するとともに推定値の安定化を図ること。

提案手法

• 突然変異を失敗事象とみなす半パラメトリックなコックス比例ハザードモデルを提案し、モチーフの文脈を時変化共変量として扱う。
• 1024個の可能な5-merの間でl1罰則（Lasso）を適用し、スパースで解釈可能なモデルを促進する。
• 未観測の突然変異順序による欠損データを処理するため、MCEMアルゴリズムを用い、Eステップでギブスサンプリングを用いて計算不能な期待値を近似する。
• MCMCを用いてすべての可能な突然変異順序を統合することで尤度をマージナル化し、未観測の履歴があるにもかかわらず最尤推定を可能にする。
• 過剰適合を回避するため、高次元設定において自由度をデータ適応的に選択するアプローチを採用する。
• 配列モチーフにとどまらず、位置や構造的文脈などの生物学的特徴を含む任意の特徴のモデリングを可能にする拡張を実施する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 未観測の突然変異順序と高次元性が存在する中で、DNAモチーフの突然変異性を正確に推定する方法は何か？
• RQ2 罰則付き比例ハザードモデルは、既存手法よりも生物学的に関連のある突然変異モチーフを同定する上で優れているか？
• RQ3 突然変異順序の不確実性を含めることで、体細胞ハイパーマュテーション解析におけるモデルの正確さとパラメータ推定にどのような影響を与えるか？
• RQ4 l1罰則は高次元モチーフ解析において、モデルの簡潔さと解釈可能性をどの程度向上させることができるか？
• RQ5 このフレームワークは、隠れた履歴を伴う逐次的イベントを含む他の生物学的プロセスをモデリングするために一般化可能か？

主な発見

• SAMMは1024個の可能な5-merのうちわずか137個の固有のモチーフパラメータを推定した。これは、SHazaM（1015）やロジスティック回帰（485）と比較して優れたモデルの簡潔さを示している。
• シミュレートされたデータにおいて、特に高い突然変異率と複雑な文脈依存性が存在する状況で、現在の最先端手法を上回って真の突然変異モチーフを同定した。
• 他のモデルと同様にホットスポットおよびコールドスポットのパターンを視覚的に再現したが、スパースで解釈性の高い構造であったため、より優れた特徴選択を示している。
• 十分なデータが利用可能な場合、SAMMの不確実性区間は名目上のカバレッジに近く、ただし保証された信頼区間ではない。
• SAMMの尤度は直接評価が計算的に不可能であるため、尤度ベースの手法との直接比較は制限されるが、シミュレーションによりその頑健性が裏付けられている。
• このアプローチは一般化可能であり、追加の共変量を組み込むことで、SNPレートや転写因子結合など、他の生物学的プロセスのモデリングにも拡張可能である。