[論文レビュー] Symbolic Reachability Analysis of Genetic Regulatory Networks using Qualitative Abstraction

Grégory Batt, Hidde de Jong+4 more|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2004

Gene Regulatory Network Analysis被引用数 7

ひとこと要約

本稿では、不連続な区分的アフィン（PA）微分方程式の定性的な抽象化を用いて、遺伝的制御ネットワークの記号的到達可能性解析手法を提案する。微分係数の符号パターンが一貫する超長方形領域に位相空間を分割することで、ネットワークの定性的な動的挙動を保守的に近似する離散的抽象化を構築し、正確な動力学的パラメータを必要とせずに記号的解析を可能にする。E. coli の栄養ストレス応答において実証された。

ABSTRACT

The switch-like character of the dynamics of genetic regulatory networks has attracted much attention from mathematical biologists and researchers on hybrid systems alike. While powerful techniques for the analysis, verification, and control of hybrid systems have been developed, the specificities of the biological application domain pose a number of challenges. In particular, while most networks of biological interest are large and complex, quantitative information on the kinetic parameters and molecular concentrations are usually absent. We introduce a method for the analysis of reachability properties of genetic regulatory networks that is based on a class of discontinuous piecewise-affine (PA) differential equations well-adapted to the above constraints. More specifically, we introduce a partition of the phase space by hyperrectangular regions in each of which the derivatives of the concentration variables have a unique sign pattern. This partition forms the basis for the definition of a discrete abstraction transforming the continuous transition system associated with a PADE model into a discrete or qualitative transition system. The discrete transition system is a simulation of the continuous transition system, thus providing a conservative approximation of the qualitative dynamics of the network. Moreover, the discrete transition system can be easily computed in a symbolic manner from inequality constraints on the parameters. The method has been implemented in a new prototype version of the computer tool Genetic Network Analyzer (GNA), which has been applied to the analysis of a regulatory system whose functioning is not well-understood by biologists, the nutritional stress response in the bacterium Escherichia coli

研究の動機と目的

• 不完全な動力学的および濃度データを有する大規模で複雑な遺伝的制御ネットワークを解析する課題に対処すること。
• 定量的パrameter値に依存しない保守的な記号的到達可能性解析手法を考案すること。
• E. coli の栄養ストレス応答のような、よく理解されていない制御系の解析を可能にすること。
• 位相空間の分割を通じて連続的なPA微分方程式モデルの離散的抽象化を形式化すること。
• 実用的応用を目的として、遺伝的ネットワークアナライザー（GNA）のプロトタイプにこの手法を実装すること。

提案手法

• 各濃度変数の微分係数の符号パターンが一定である超長方形領域に位相空間を分割する。
• 各領域内では、微分係数の符号パターンが固定されているため、区分的アフィン（PA）微分方程式モデルの動的挙動を簡略化する。
• 連続的遷移を領域間の記号的遷移に抽象化することで離散的遷移系を構築し、到達可能性の性質を保持する。
• 数値シミュレーションを避けるために、パrameterに関する不等式制約を用いて記号的に抽象化を計算する。
• 得られた離散的システムは、元の連続的システムの定性的挙動を保守的に近似する。
• この手法は、遺伝的ネットワークアナライザー（GNA）のプロトタイプに実装され、自動的解析が可能になった。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 不完全な動力学的データを有する大規模な遺伝的制御ネットワークにおける到達可能性を解析するための記号的でパrameterフリーの手法を開発できるか？
• RQ2 不連続な区分的アフィン（PA）微分方程式を、定性的な挙動を保守的に捉える離散的システムに抽象化する方法は何か？
• RQ3 この抽象化手法は、E. coli の栄養ストレス応答のように生物学的に複雑で理解が不十分な系の解析において、どの程度有効か？
• RQ4 この手法をツールに実装し、制御ネットワークの自動解析を支援できるか？

主な発見

• 正確な動力学的パrameterを必要とせず、連続的PAモデルの保守的な離散的抽象化を効果的に構築でき、記号的到達可能性解析が可能になった。
• 微分係数の符号パターンが一貫する超長方形領域への位相空間の分割により、離散的遷移系の体系的かつ記号的な導出が可能になった。
• 離散的システムは元の連続的システムの定性的な挙動を正確にシミュレートし、到達可能性の性質を保持した。
• このアプローチは、生物学的理解が不十分なE. coli の栄養ストレス応答に成功裏に適用され、実世界の生物学的解析における有用性が示された。
• 遺伝的ネットワークアナライザー（GNA）のプロトタイプへの実装により、パrameter不等式制約から離散的抽象化を自動的に記号的に計算できるようになった。