[論文レビュー] Synthesis-driven design of 3D molecules for structure-based drug discovery using geometric transformers

Yibo Li, Jianfeng Pei+1 more|arXiv (Cornell University)|Dec 31, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用数 7

ひとこと要約

DeepLigBuilder+ は、反応ベースの逆合成計画を統合した、構造ベースのドラッグディスcoveryを目的とした合成指向の3次元生成モデルであり、SE(3)-等長変換器とモンテカルロ木探索（MCTS）を組み合わせ、木構造化された購入可能ブロックシステムを用いて、合成可能で高い結合親和性を示す分子を生成する。幾何学的品質とドラッグライクネスが向上し、反応ベースの逆合成計画により合成可能性が保証される。

ABSTRACT

Finding drug-like compounds with high bioactivity is essential for drug discovery, but the task is complicated by the high cost of chemical synthesis and validation. With their outstanding performance in de novo drug design, deep generative models represent promising tools for tackling this challenge. In recently years, 3D molecule generative models have gained increasing attention due to their ability to directly utilize the 3D interaction information between the target and ligand. However, it remains challenging to synthesize the molecules generated by these models, limiting the speed of bioactivity validation and further structure optimization. In this work, we propose DeepLigBuilder+, a deep generative model for 3D molecules that combines structure-based de novo drug design with a reaction-based generation framework. Besides producing 3D molecular structures, the model also proposes synthetic pathways for generated molecules, which greatly assists the retro-synthetic analysis. To achieve this, we developed a new way to enforce the synthesizability constraint using a tree-based organization of purchasable building blocks. This method enjoys high scalability and is compatible with existing atom-based generative models. Additionally, for structure-based design tasks, we developed an SE(3)-equivariant transformer conditioned on the shape and pharmacophore-based inputs, and combine it with the Monte Carlo tree search. Using the ATP-binding pocket of BTK and the NAD+ binding pocket of PHGDH for case studies, we demonstrate that DeepLigBuilder+ is capable of enriching drug-like molecules with high predicted binding affinity and desirable interaction modes while maintaining the synthesizability constraint. We believe that DeepLigBuilder+ is a powerful tool for accelerating the process of drug discovery.

研究の動機と目的

• 生成された分子が合成的に非実現的であることが多く、実験的検証が遅延するという、デ・ノーボドラッグデザインにおける重要なギャップに対処すること。
• タンパク質-リガンド結合ポケットからの 3 次元構造的制約を生成モデルに統合し、高い予測生物学的活性を示す分子を生成すること。
• 生成プロセスに反応ベースで木構造化されたブロックシステムを埋め込み、直接逆合成解析を可能にするようにすることで、合成可能性を保証すること。
• SE(3)-等長注意機構とモンテカルロ木探索（MCTS）を組み合わせることで、構造に配慮したガイド付き探索を実現し、3 次元分子生成の効率と正確性を向上させること。
• 既存の深層生成モデルと互換性があり、フラグメントベースの手法に依存しない、スケーラブルな原子ベースの生成フレームワークを構築すること。

提案手法

• 3 次元ポケット形状と薬効特徴を条件とする SE(3)-等長変換器モデルを用い、結合部位内に直接 3 次元分子構造を生成する。
• 3 次元構造の忠実性を保ちつつ 2 次元と 3 次元の品質のバランスを取るために、2 種類の幾何的符号化手法—相互作用パターンに配慮した（IPA）および相対的位置符号化—を導入する。
• SE(3)-等長変換器に基づくロールアウト方策を用いたモンテカルロ木探索（MCTS）を実装し、高い親和性と安定した結合モードに向けた生成をガイドする。
• 購入可能なブロックの木構造データベースを導入し、商業的に入手可能な前駆体に至る経路に制限することで、合成可能性を強制する。
• 反応ベースの逆合成計画モジュールを適用し、明示的な合成経路（段階的反応とブロックを含む）を出力することで、直接仕入れ先の照会が可能になる。
• ターゲット特異的な結合パターンを学習する能力を高めるために、3 次元分子アラインメントから得た大規模な薬効特徴-リガンドペアデータセットを用いて学習を行う。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 深層生成モデルは、構造ベースのドラッグディスコベリーにおいて、高予測結合親和性と保証された合成可能性を同時に満たす 3 次元分子を生成できるか？
• RQ2 タンパク質-リガンド結合ポケットからの幾何的情報を、変換器ベースの生成モデルに効果的に符号化することで、3 次元構造の正確性を維持できるか？
• RQ3 木構造化された購入可能なブロックシステムを組み込むことで、フラグメントベースやデータベーススキャン手法と比較して、生成分子のスケーラビリティと合成可能性がどの程度向上するか？
• RQ4 IPA と相対的位置符号化という異なる幾何的符号化戦略は、2 次元構造的品質と 3 次元コンformation的正確性のバランスにどのように影響するか？
• RQ5 SE(3)-等長変換器と MCTS を統合することで、生成分子の探索効率と結合親和性を顕著に向上させられるか？

主な発見

• DeepLigBuilder+ はテストセットにおいて 3 次元コンformationの品質（RMSD）を 0.718 Å に達成し、生成された 3 次元構造の高い幾何学的正確性を示した。
• IPA と相対的位置符号化の組み合わせにより、3 次元コンformationの品質と 2 次元構造のバランスの両方が向上し、単独で使用した場合を上回った。
• BTK および PHGDH におけるケーススタディでは、ドッキングスコアが向上した分子が顕著に豊富に生成され、構造ベース最適化の有効性が示された。
• 各生成分子には、実際の反応と購入可能なブロックを用いた完全で照会可能な合成経路が付随しており、直接的な逆合成解析が可能となった。
• 木構造ベースのブロックシステムにより、1 ステップあたり O(log n) の検索が可能となり、全データベーススキャンを回避し、計算効率が向上した。
• モデルは、学習データに存在しない新規で重複のない分子を生成しながらも、高いドラッグライクネスと合成可能性を維持した。