[論文レビュー] Systems Biology: Identifiability analysis and parameter identification via systems-biology informed neural networks

Mitchell Daneker, Zhen Zhang+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 3, 2022

Gene Regulatory Network Analysis被引用数 4

ひとこと要約

本稿は、常微分方程式（ODE）に基づく生物学的モデルにおけるパラメータ推定のためのシステム生物学に基づくニューラルネットワーク（SBINN）を提案する。構造的同定可能性および実用的同定可能性解析を統合することで、信頼性の高い推定を保証する。本フレームワークは、超洞型グルコースインスリンモデルに適用され、SBINNが正確なパラメータ回復を可能にするとともに、FIM（フィッシャー情報行列）に基づく実用的同定可能性解析により、フィッシャー情報行列における感度がほぼゼロであるため、パラメータ $ C_2 $ が実用的に同定不能であることが明らかになった。

ABSTRACT

The dynamics of systems biological processes are usually modeled by a system of ordinary differential equations (ODEs) with many unknown parameters that need to be inferred from noisy and sparse measurements. Here, we introduce systems-biology informed neural networks for parameter estimation by incorporating the system of ODEs into the neural networks. To complete the workflow of system identification, we also describe structural and practical identifiability analysis to analyze the identifiability of parameters. We use the ultridian endocrine model for glucose-insulin interaction as the example to demonstrate all these methods and their implementation.

研究の動機と目的

• システム生物学モデル同定のための統合ワークフローの開発を目的とし、構造的同定可能性および実用的同定可能性解析をパラメータ推定と統合すること。
• システム生物学におけるノイズが多く、スパarsな実験データからの未知パラメータ推定という課題に対処すること。
• 高精度で複雑な生物学的システムのパラメータ推定に、システム生物学に基づくニューラルネットワーク（SBINN）が効果的であることを示すこと。
• フィッシャー情報行列（FIM）に基づく実用的同定可能性解析を用いて、同定不能なパラメータを特定・診断すること、特に現実の生物学的データ制限の文脈において。
• ニューラルネットワークアーキテクチャ内に学習可能な関数を組み込むことで、SBINNフレームワークを時変パラメータを扱えるように拡張すること。

提案手法

• ODE系を直接物理に基づくニューラルネットワーク（PINN）フレームワークに統合し、トレーニング中にODEのダイナミクスを損失項として強制することで、未知パラメータを推定する。
• パラメータ推定の前段階として構造的同定可能性解析を実施し、ノイズのない状況下でパラメータが一意に同定可能かどうかを確認する。
• 状態変数およびその時間微分をニューラルネットワークで近似し、ODEの残差を損失関数によりペナルティ化することで、モデルの一貫性を保証する。
• 実用的同定可能性解析を、トレーニング後の感度解析に基づき、ODE系に対するパラメータに関するFisher情報行列（FIM）を用いて実施する。
• 逆FIMから得られるパラメータの相関行列を計算し、非同定可能性を示す高い相関を検出する。また、FIMのゼロ固有ベクトルを分析することで、観測変数にほとんど影響を与えないパラメータを同定する。
• 学習可能な関数として時変パラメータをモデル化するため、追加の出力ニューロンを導入することで、SBINNを時変パラメータに対応させる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 システム生物学に基づくニューラルネットワーク（SBINN）は、ノイズが多く、スパarsなデータからのODEに基づく生物学的モデルの未知パラメータを効果的に推定できるか？
• RQ2 超洞型グルコースインスリンモデルにおけるどのパラメータが構造的に同定可能であり、解の一意性を保証するための制約は何か？
• RQ3 測定ノイズが存在する状況で実用的同定可能性をどのように評価できるか。また、どのパラメータがデータの不確実性に敏感であるか？
• RQ4 フィッシャー情報行列（FIM）は、パラメータの同定不能性を診断するために果たす役割は何か。また、ゼロ固有ベクトルは、情報のないパラメータをどのように特定するか？
• RQ5 ニューラルネットワークアーキテクチャ内で学習可能な関数としてモデル化することで、SBINNを時変パラメータを推定できるように拡張できるか？

主な発見

• SBINNは、表1に示すノミナル値との比較により、超洞型グルコースインスリンモデルの21パラメータすべてを高い精度で推定した。
• 構造的同定可能性解析により、すべてのパラメータが構造的に同定可能であることが確認され、理想的な条件下での信頼性の高いパラメータ推定が可能であることが示された。
• FIMに基づく実用的同定可能性解析により、FIMにおけるほぼゼロの固有値と関連するゼロ固有ベクトルの主要成分によって、パラメータ $ C_2 $ が実用的に同定不能であることが明らかになった。
• 相関行列は、特定のパラメータ間で高い相関が見られたが、これは同定可能性の問題を示唆するものではあったが、ゼロ固有ベクトル解析ほど明確ではなかった。
• ゼロ固有ベクトル解析により、$ C_2 $ が観測状態変数 $ G $ にほとんど影響を与えないことが同定され、データセットからの実用的同定不能性が確認された。
• FIMに基づく実用的同定可能性をSBINNパイプラインに統合するフレームワークが成功裏に実装され、モデルの導入前に信頼性の低いパラメータ推定を早期に検出できるようになった。