[論文レビュー] Target Specific De Novo Design of Drug Candidate Molecules with Graph Transformer-based Generative Adversarial Networks

Atabey Ünlü, Elif Çevrim+9 more|arXiv (Cornell University)|Feb 15, 2023

Computational Drug Discovery Methods被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、タンパク質と分子をグラフとして表現することで、新しい強力なAKT1阻害薬を生成する、グラフ変換器ベースの生成的対抗的ネットワークであるDrugGENを紹介する。このシステムはベンチマークで競争力ある性能を示し、in silico検証において高い結合親和性とドラッグライクネスを示しており、再現性および今後の開発のため、すべてのモデルとデータが公開されている。

ABSTRACT

Discovering novel drug candidate molecules is one of the most fundamental and critical steps in drug development. Generative deep learning models, which create synthetic data given a probability distribution, offer a high potential for designing de novo molecules. However, to be utilisable in real life drug development pipelines, these models should be able to design drug like and target centric molecules. In this study, we propose an end to end generative system, DrugGEN, for the de novo design of drug candidate molecules that interact with intended target proteins. The proposed method represents molecules as graphs and processes them via a generative adversarial network comprising graph transformer layers. The system is trained using a large dataset of drug like compounds and target specific bioactive molecules to design effective inhibitory molecules against the AKT1 protein, which is critically important in developing treatments for various types of cancer. We conducted molecular docking and dynamics to assess the target centric generation performance of the model, as well as attention score visualisation to examine model interpretability. In parallel, selected compounds were chemically synthesised and evaluated in the context of in vitro enzymatic assays, which identified two bioactive molecules that inhibited AKT1 at low micromolar concentrations. These results indicate that DrugGEN's de novo molecules have a high potential for interacting with the AKT1 protein at the level of its native ligands. Using the open access DrugGEN codebase, it is possible to easily train models for other druggable proteins, given a dataset of experimentally known bioactive molecules.

研究の動機と目的

• 未十分に研究されている、または標的として取り扱いにくいターゲットに対する新規で構造的に多様なドラッグ候補を開発する課題に対処すること。
• 従来のドラッグ開発における限界、特に毒性や低効果による高い失敗率を克服すること。
• 構造的テンプレートに依存せずに、ターゲット特異的な分子を生成する生成モデルを開発すること。
• タンパク質構造と化合物グラフ表現を統合して、正確で生物学的に意味のある分子生成を実現すること。
• コミュニティがターゲット中心のドラッグ発見に使用できる再現可能でオープンソースのフレームワークを提供すること。

提案手法

• DrugGENは、分子構造とタンパク質構造をグラフとして処理する、2つの直列に接続された生成的対抗的ネットワーク（GAN）を採用し、グラフ変換器アーキテクチャを用いる。
• 分子はSMILES表現、タンパク質はPDBベースの表現を用いてグラフとして符号化される。
• 生成ネットワークは、ターゲットタンパク質の特徴に条件づけられた新しい分子構造を生成するが、識別ネットワークはその現実性とターゲット特異性を評価する。
• モデルは、AKT1阻害に焦点を当てた、ChEMBL化合物とターゲット特異的バイオアクティブ分子を組み合わせた大規模データセットで訓練される。
• 分子生成の多様性と耐障害性を高めるために、5つの独立したモデルバージョンが、それぞれ独自のサンプリングルーチンを用いて訓練される。
• 生成後処理として、分子ドッキング、ディープラーニングベースのバイオアクティビティ予測（DEEPScreen）、および物理化学的性質評価（QED、SA、logP）が実施される。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 変換器アーキテクチャを備えたグラフベースのGANは、特定タンパク質ターゲットに対して、効果的に新規でターゲット特異的なドラッグ候補を生成できるか？
• RQ2 DrugGENの性能は、望ましい物理化学的および生物学的性質を持つ分子を生成する分野の最先端手法と比較してどの程度か？
• RQ3 分子ドッキングによる予測によると、新規に生成された分子がターゲットタンパク質の活性部位に効果的に結合するか？
• RQ4 生成された分子は、既知のAKT1阻害薬と同等の結合親和性を示すことができるか？
• RQ5 生成された分子は、ドラッグライクネスおよび合成可能性の指標をどの程度維持できるか？

主な発見

• DrugGENモデルは、既存の最先端手法と比較して、標準ベンチマークで競争的または優れた性能を達成している。
• 生成された分子はAKT1タンパク質に対して高い結合親和性を示し、予測された結合自由エネルギーが-9 kcal/mol未満であるため、相互作用の可能性が非常に高い。
• 分子ドッキングの結果、上位ランクの新規生成分子がAKT1の活性部位に効果的に結合しており、ネイティブリガンドの結合モードと類似した姿勢を示している。
• 生成された分子は、QED、合成可能性（SA）、logPの指標において、既知のAKT1阻害薬と同等の良好なドラッグライクネス特性を維持している。
• DEEPScreenを用いたin silico分析により、生成化合物の予測バイオアクティビティが高く、それらが効果的な阻害薬としての可能性を裏付けている。
• コードベース、データセット、トレーニング済みモデル、および結果はすべて、https://github.com/HUBioDataLab/DrugGEN でコミュニティの利用および再現性のために公開されている。