[論文レビュー] The assessment and planning of non-inferiority trials for retention of effect hypotheses - towards a general approach

Matthias Mielke, Axel Munk|ArXiv.org|Dec 21, 2009

Meta-analysis and systematic reviews参考文献 37被引用数 8

ひとこと要約

本稿は、保留効果仮説（RET）の下で、ワルド型検定とテスト、リファレンス、プラセボ群間の最適な標本サイズ割り当てを用いて、三群非劣性試験を計画・分析する一般化された統計的枠組みを開発する。正確な分散公式、パワー最適化割り当てルール、および二項分布、ポアソン分布、その他のパラメトリックな終末変数に対するRソフトウェアを提供し、特定の分散比と効果量の下での割り当てルールの理論的裏付けを示す。

ABSTRACT

The objective of this paper is to develop statistical methodology for planning and evaluating three-armed non-inferiority trials for general retention of effect hypotheses, where the endpoint of interest may follow any (regular) parametric distribution family. This generalizes and unifies specific results for binary, normally and exponentially distributed endpoints. We propose a Wald-type test procedure for the retention of effect hypothesis (RET), which assures that the test treatment maintains at least a proportion $Δ$ of reference treatment effect compared to placebo. At this, we distinguish the cases where the variance of the test statistic is estimated unrestrictedly and restrictedly to the null hypothesis, to improve accuracy of the nominal level. We present a general valid sample size allocation rule to achieve optimal power and sample size formulas, which significantly improve existing ones. Moreover, we propose a general applicable rule of thumb for sample allocation and give conditions where this rule is theoretically justified. The presented methodologies are discussed in detail for binary and for Poisson distributed endpoints by means of two clinical trials in the treatment of depression and in the treatment of epilepsy, respectively. $R$-software for implementation of the proposed tests and for sample size planning accompanies this paper.

研究の動機と目的

• 任意の正規パラメトリック分布族に適用可能な、保留効果仮説（RET）の下での三群非劣性試験の計画・評価のための統合的統計的手法を開発すること。
• 既存手法の限界を克服するため、同一の仮説構造の下で二項分布、正規分布、指数分布の終末変数に関する結果を統合する一般枠組みを提供すること。
• 名目水準の第一種過誤率を維持しつつ統計的パワーを最大化する最適な標本サイズ割り当てルールを導出すること。
• 特に、帰無仮説下でテスト薬とリファレンス薬が同等の効果を持つと仮定した場合に、標本割り当ての理論的裏付けと実用的なルール of thumb を提供すること。
• 臨床試験設計における仮説検定と標本サイズ計画の直接実装を支援するRソフトウェアパッケージの提供。

提案手法

• 尤度推定に基づくワルド型検定統計量を提案し、RET仮説を検定する：$ H_0: h(\theta_T) - h(\theta_P) \leq \Delta \cdot (h(\theta_R) - h(\theta_P)) $、ここで $ h $ は微分可能で厳密に単調なパrameterの変換である。
• 名目有意水準の正確性を向上させるために、帰無仮説に制限されたとない二つの分散推定量を導出する。
• 帰無仮説下でのワルド検定の正確な漸近的分散公式を、Kullback-Leibler情報量を用いて分散を最小化・パワーを最大化するように導出する。
• 非 centrality パrameterに基づく一般化された標本サイズ公式を導出し、与えられたパワーと有意水準に対して最適な割り当てを保証する。
• 帰無仮説下での分散を最小化する最適な割り当てルール（例：$ 1:\Delta:(1-\Delta) $）を導出し、それらがバランス型設計を上回る条件を理論的に特定する。
• ポアソン分布の終末変数の場合に、帰無仮説下で重み付きKullback-Leibler情報量を最小化することで、解析的解を得て、最適な群サイズの明示的公式を導出する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 保留効果仮説の下で、任意の正規パラメトリック族に適用可能な三群非劣性試験の一般化された統計的枠組みをどのように構築できるか？
• RQ2 異なる分布と効果量において、名目水準の第一種過誤率を維持しつつパワーを最大化する最適な標本サイズ割り当てルールは何か？
• RQ3 分散とパワーの観点から、割り当て $ 1:\Delta:(1-\Delta) $ がバランス型割り当て $ 1:1:1 $ を上回る条件は何か？
• RQ4 帰無仮説下でのワルド検定統計量の分散を正確に推定するにはどうすればよく、制限付き推定と非制限付き推定の違いは何か？
• RQ5 特にプラセボ群とテスト薬群の分散比に関連して、提案された標本割り当てのルール of thumb の理論的裏付けはどのような条件下で成立するか？

主な発見

• 帰無仮説下で $ \theta_T^{(0)} = \theta_R^{(0)} $ と仮定した場合、分散比 $ \sigma_{0,P}^2 / \sigma_{0,T}^2 < 2.73 $ のとき、割り当て $ 1:\Delta:(1-\Delta) $ はバランス型割り当て $ 1:1:1 $ よりも低い分散と高い漸近的パワーを示す。
• 割り当て $ 2:2:1 $ は、$ \sigma_{0,P}^2 / \sigma_{0,T}^2 < 2.12 $ のとき、$ 1:\Delta:(1-\Delta) $ よりも分散が小さく、この条件下でより高い効率性を示す。
• 制限付き分散推定を用いた提案されたワルド型検定は、特に小規模から中規模のサンプルにおいて、非制限付き推定よりも名目水準の第一種過誤率をより正確に維持する。
• ポアソン分布の終末変数の場合、重み付きKullback-Leibler情報量を帰無仮説下で最小化することで、最適な割り当ての明示的解析解が得られ、$ \lambda_{R,H_0} $、$ \lambda_{P,H_0} $、$ \lambda_{T,H_0} $ の閉形式表現が得られる。
• 一般化された標本サイズ公式は、正確な非正規性パrameterと最適な割り当てを組み込むことで、既存の近似手法を著しく改善することが示された。
• 提供されたRソフトウェアパッケージにより、臨床試験設計における二項分布、ポアソン分布、その他のパラメトリックな終末変数のための、提案された検定統計量と標本サイズ計画の直接実装が可能となった。