[論文レビュー] The Bond-Calculus: A Process Algebra for Complex Biological Interaction Dynamics

Thomas Wright, Ian Stark|arXiv (Cornell University)|Apr 19, 2018

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 65被引用数 3

ひとこと要約

ボンド計算は、アフィニティパターンと一般化された速度則を用いて、非線形ダイナミクス、多項相互作用、動的結合を特徴とする複雑な生物学的システムをモデル化するプロセス代数である。連続π計算を拡張し、ベクトル場と線形作用素に基づく構成的意味論を備え、ODEの生成と確率的シミュレーションを可能にし、クズネツォフの腫瘍免疫相互作用モデルを用いた実証がなされた。

ABSTRACT

We present the bond-calculus, a process algebra for modelling biological and chemical systems featuring nonlinear dynamics, multiway interactions, and dynamic bonding of agents. Mathematical models based on differential equations have been instrumental in modelling and understanding the dynamics of biological systems. Quantitative process algebras aim to build higher level descriptions of biological systems, capturing the agents and interactions underlying their behaviour, and can be compiled down to a range of lower level mathematical models. The bond-calculus builds upon the work of Kwiatkowski, Banks, and Stark's continuous pi-calculus by adding a flexible multiway communication operation based on affinity patterns and general kinetic laws. We develop a compositional semantics based on vector fields and linear operators, which we use to define the time evolution of this system. This enables simulation and analysis via differential equation generation or stochastic simulation. Finally, we apply our framework to an existing biological model: Kuznetsov's classic model of tumour immune interactions.

研究の動機と目的

• 非線形ダイナミクス、多項反応、動的結合を含む複雑な生物学的相互作用をモデル化する際の、従来のプロセス計算機の限界を克服すること。
• アフィニティパターン、一般化された速度則、対称的多項通信を統合した統一された形式的枠組みを構築し、生物学的モデルの直感性と正確性を向上させること。
• 連続π計算を、ODEの導出と確率的シミュレーションを両立させつつモジュラリティと可読性を保持する構成的意味論で拡張すること。
• 高水準で構成的な言語を用いて、免疫-腫瘍相互作用のような複雑な生物学的システムの形式的仕様化と解析を可能にすること。
• 洗練された生化学的システムのモデリングを簡素化するとともに、既存の数学的およびシミュレーション技術と互換性を保つフレームワークを提供すること。

提案手法

• アフィニティパターンに基づく新しい通信プリミティブを導入し、パターンマッチングを用いてエージェント間のサイト特異的適合性を明示的に表現する。
• 対称的多項結合をサポートし、タンパク質複合体形成など生物学的系に一般的なn項相互作用を自然にモデル化可能である。
• 形式的意味論はベクトル場と線形作用素を用いて定義され、混合系とアフィニティネットワークの構成的表現を提供する。
• プロセス代数の項から常微分方程式（ODE）を自動的に抽出可能であり、効率的な数値シミュレーションが可能である。
• StochPyとギルスピー法との統合により確率的シミュレーションが可能となり、有限集団効果の分析が可能である。
• 意味論は構成的であり、連続π計算を拡張し、二項・単項質量作用則を越えた反応タイプの一般化を実現している。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 プロセス代数は、多項相互作用と動的結合を有する複雑な生物学的システムを効果的にモデル化できるか？
• RQ2 統一された形式的枠組みは、アフィニティパターン、一般化された速度則、構成的意味論を統合し、モデルの表現力と可読性を向上させられるか？
• RQ3 ボンド計算は、非線形ダイナミクスを示す生物学的システムについて、正確なODEおよび確率的シミュレーションをどの程度可能にするか？
• RQ4 腫瘍免疫相互作用のような現実の生物学的現象をモデル化する際、既存のプロセス計算機と比較してボンド計算はどのように優位性を示すか？
• RQ5 ボンド計算の構成的意味論は、ハイブリッドシミュレーションやモデルチェックといった高度な解析技術をサポートできるか？

主な発見

• ボンド計算は、動的結合と多項相互作用を的確に捉える高水準で構成的な記述を用いて、クズネツォフの腫瘍免疫相互作用モデルを成功裏にモデル化した。
• フレームワークにより、プロセス代数の項からODEを自動抽出可能であり、効率的なシミュレーションと既存の数学的モデルとの整合性検証が可能となった。
• ギルスピー法を用いた確率的シミュレーションにより、有限集団効果によってODE近似では捉えきれない動的挙動（例：腫瘍の消滅）が明らかになった。
• アフィニティパターンの使用により、サイト特異的相互作用の記述が簡素化され、マルチエージェント系におけるモデルの明快さと複雑さの低減が達成された。
• 構成的意味論により、決定的および確率的解析が両立可能であり、今後の形式的検証およびシミュレーション技術の基盤としての柔軟性を提供した。
• ボンド計算は、一般化された速度則と対称的n項相互作用をサポートすることで、連続π計算を拡張し、複雑な生物学的システムへの応用範囲を著しく拡大した。