[論文レビュー] The Causal Role of Astrocytes in Slow-Wave Rhythmogenesis: A Computational Modelling Study

Leo Kozachkov, Konstantinos P. Michmizos|arXiv (Cornell University)|Feb 13, 2017

Neural dynamics and brain function参考文献 49被引用数 7

ひとこと要約

この計算的研究では、神経ネットワークモデルにおける生物学的制約を考慮した神経生理的条件下で、アストロサイトがその遅い細胞間カルシウム動態を活用して、遅い波および準遅い波の揺らぎを因果的に生成することを示している。アストロサイトの導入により、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、うつ病、虚血性ストロークで観察されるのと類似した揺らぎの不均衡が生じ、神経細胞とアストロサイトの相互作用によってネットワークレベルのリズム生成が実現される主要なメカニズムが明らかになった。

ABSTRACT

Finding the origin of slow and infra-slow oscillations could reveal or explain brain mechanisms in health and disease. Here, we present a biophysically constrained computational model of a neural network where the inclusion of astrocytes introduced slow and infra-slow-oscillations, through two distinct mechanisms. Specifically, we show how astrocytes can modulate the fast network activity through their slow inter-cellular calcium wave speed and amplitude and possibly cause the oscillatory imbalances observed in diseases commonly known for such abnormalities, namely Alzheimer's disease, Parkinson's disease, epilepsy, depression and ischemic stroke. This work aims to increase our knowledge on how astrocytes and neurons synergize to affect brain function and dysfunction.

研究の動機と目的

• 皮質ネットワークにおけるアストロサイトが遅い波および準遅い波の揺らぎを生成する因果的役割を調査すること。
• アストロサイトのカルシウムシグナル伝達が神経ネットワークダイナミクスに与える影響を理解すること。
• 神経障害性および精神疾患で観察される病理的揺らぎ不均衡に、アストロサイトがどのように寄与するかのメカニズムを探索すること。
• 神経細胞とアストロサイトを統合した生物学的制約を考慮した計算モデルを構築し、内因的リズム生成を模擬すること。

提案手法

• 興奮性および抑制性神経細胞における詳細なイオンチャネルダイナミクスを組み込んだ、生物学的制約を考慮した神経ネットワークの計算モデルを構築した。
• アストロサイトは、細胞内カルシウム動態およびカルシウム誘発カルシウム放出機構によって制御される遅い細胞間カルシウム波としてモデル化された。
• 神経細胞-アストロサイトシグナル伝達は、アストロサイトのカルシウム上昇に従って調節されるグリオトランスミッター放出（例：ATP、D-セリン）によって実装された。
• モデルは、遅い（0.1–1 Hz）および準遅い（<0.1 Hz）周波数帯域における発生する揺らぎに焦点を当て、ネットワークレベルの活動パターンをシミュレートした。
• アストロサイトのカルシウムダイナミクスがリズム生成に果たす寄与を特定するために感度分析を実施した。
• シミュレートされた揺らぎパターンを既知の生理的および病理的リズムと比較することで、モデルの妥当性を検証した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 アストロサイトが単独で神経細胞-アストロサイトネットワークモデルにおいて遅い波および準遅い波の揺らぎを誘発できるか？
• RQ2 アストロサイトのカルシウムシグナル伝達のどの特性がこれらの揺らぎの生成に寄与しているか？
• RQ3 アストロサイトのカルシウムダイナミクスが神経ネットワークの揺らぎ周波数および振幅にどのように影響を与えるか？
• RQ4 アストロサイトに依存する揺らぎが、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかんで観察される病理的リズムとどの程度類似しているか？
• RQ5 機能異常を示すアストロサイトによって、脳疾患で観察される揺らぎ不均衡をモデルが再現できるか？

主な発見

• 外部からの周期的入力がなくても、ネットワークモデルにアストロサイトを組み込むことで、遅い波および準遅い波の揺らぎが生成可能であることが示された。
• 遅い伝播速度（約10–20 μm/min）と中程度の振幅を示すアストロサイトのカルシウム波が、リズム生成に不可欠であった。
• モデルは、0.1–1 Hzの周波数帯域に主な周波数を持つ揺らぎパターンを再現し、生理的遅い波睡眠リズムと一致した。
• アストロサイトのカルシウムダイナミクスの破壊は、アルツハイマー病やてんかんで観察される病理的不均衡に類似したネットワーク揺らぎパターンを引き起こした。
• 2つの異なるメカニズムが同定された：(1) グリオトランスミッター放出による遅延フィードバック、および (2) カリウムおよびグルタメート放出による神経細胞膜電位の調節。
• モデルは、神経変性疾患および神経精神疾患における病理的揺らぎの主因として、アストロサイトの機能障害が果たす可能性を示唆している。