[論文レビュー] The Convergence of eQTL Mapping, Heritability Estimation and Polygenic Modeling: Emerging Spectrum of Risk Variation in Bipolar Disorder

Eric R. Gamazon, Hae Kyung Im+5 more|arXiv (Cornell University)|Mar 25, 2013

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 31被引用数 8

ひとこと要約

本研究は、eQTLマッピング、遺伝率推定、多因子的モデリングを統合することで、双極性障害（BD）の機能的遺伝的構造を解明した。死亡後脳組織（小脳および頭頂小葉）におけるcis-eQTLを分析した結果、これらの調節的バリアントはGWASデータから推定されたSNP遺伝率の半数以上を捉え、疾患関連SNPにおいて顕著な豊富度と多因子的リスクスコアにおける強い予測能を示し、BD感受性の高度に組織特異的かつ機能的に解釈可能な遺伝的基盤を明らかにした。

ABSTRACT

It is widely held that a substantial genetic component underlies Bipolar Disorder (BD) and other neuropsychiatric disease traits. Recent efforts have been aimed at understanding the genetic basis of disease susceptibility, with genome-wide association studies (GWAS) unveiling some promising associations. Nevertheless, the genetic etiology of BD remains elusive with a substantial proportion of the heritability - which has been estimated to be 80% based on twin and family studies - unaccounted for by the specific genetic variants identified by large-scale GWAS. Furthermore, functional understanding of associated loci generally lags discovery. Studies we report here provide considerable support to the claim that substantially more remains to be gained from GWAS on the genetic mechanisms underlying BD susceptibility, and that a large proportion of the variation in disease risk may be uncovered through integrative functional genomic approaches. We combine recent analytic advances in heritability estimation and polygenic modeling and leverage recent technological advances in the generation of -omics data to evaluate the nature and scale of the contribution of functional classes of genetic variation to a relatively intractable disorder. We identified cis eQTLs in cerebellum and parietal cortex that capture more than half of the total heritability attributable to SNPs interrogated through GWAS and showed that eQTL-based heritability estimation is highly tissue-dependent. Our findings show that a much greater resolution may be attained than has been reported thus far on the number of common loci that capture a substantial proportion of the heritability to disease risk and that the functional nature of contributory loci may be clarified en masse.

研究の動機と目的

• 双極性障害（BD）における「欠落遺伝率」を、機能ゲノミクスとGWASデータを統合することで解消すること。
• 脳組織における発現量関連性遺伝子座（eQTL）が、BD遺伝率の有意な割合を説明するかどうかを同定すること。
• 独立したGWASデータセットにおけるeQTLに基づく多因子的リスクスコアの予測能を評価すること。
• 特に脳領域とリンパ球由来細胞線（LCLs）を比較して、eQTL効果の組織特異性を評価すること。

提案手法

• 全ゲノム的発現プロファイリングを用いて、死亡後小脳および頭頂小葉組織におけるcis-eQTLマッピングを実施した。
• 遺伝的関係行列を用いて遺伝的関係構造を保持しながら、SNPベースおよびeQTLベースの遺伝率を線形混合モデル（LMM）で推定した。
• 実験的p値を計算し、帰無分布に対する有意性を評価するために、パーミュテーション検定（n=1000）を実施した。
• 多因子的リスクスコア構築の前に冗長性を低減するため、eQTLセットに対してLDプルーニング（r² < 0.25、200-SNPウインドウ）を実施した。
• 効果量を「発見」GWAS（TGen）から得たものに基づき、リスクアレル数のログオッズ比加重和として多因子的リスクスコアを計算し、それを「再現」GWAS（GAIN）でテストした。
• パーミュテーションに基づく帰無分布を用いて、脳組織とLCLsにおける上位GWAS SNP（p < 0.001）のeQTL豊富度を評価した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 脳組織におけるcis-eQTLが、双極性障害のSNP遺伝率の有意な割合を説明するか？
• RQ2 eQTLのBD遺伝率への寄与が、特に脳領域とリンパ球由来細胞線（LCLs）を比較して組織特異的か？
• RQ3 eQTLに基づく多因子的リスクスコアは、独立したGWASコhortにおけるBDの症例対照状態を予測できるか？
• RQ4 eQTLの有意性の閾値（例：p < 0.05）のうち、どのものが多因子的モデリングにおける予測能を最大にするか？
• RQ5 eQTLによる遺伝的変異の機能的アノテーションは、BD遺伝率の背後にある生物学的メカニズムの理解をどのように向上させるか？

主な発見

• 小脳および頭頂小葉におけるcis-eQTLは、GWASデータから推定された全SNP遺伝率の半数以上を捉えた。
• WTCCC GWASからの上位BD関連SNP（p < 0.001）は、小脳および頭頂小葉でcis-eQTLに対して顕著に豊富であった（p < 0.001）、が、リンパ球由来細胞線ではそうではなかった。
• eQTLベースの遺伝率推定は非常に組織依存的であり、脳組織ではLCLsと比較して顕著な遺伝率寄与を示した。
• TGen GWASでp < 0.05のcis-eQTLに基づく多因子的リスクスコアは、GAIN再現コhortで疾患状態と最も顕著な関連を示した（p = 0.01）。
• 2つの独立したGWASデータセット（GAINおよびTGen）における小脳cis-eQTLによる分散説明率の相関はr = 0.60であり、研究結果の妥当性を示した。
• パーミュテーション検定からの実験的p値は、eQTLの観察された遺伝率推定値が有意に0より大きいことを確認した（p < 0.001）、これにより生物学的関連性が裏付けられた。