[論文レビュー] The Impact of Competition Between Cancer Cells and Healthy Cells on Optimal Drug Delivery

Heyrim Cho, Doron Levy|arXiv (Cornell University)|Jun 19, 2018

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 102被引用数 9

ひとこと要約

本研究は、がん細胞と健康細胞の細胞競争を統合し、細胞毒性薬と標的療法の両方に対する連続的耐性を組み込んだ腫瘍成長の数学的モデルを開発する。軽度の競争下では、併用療法が単一薬剤療法を上回ることを示し、高競争環境では標的療法単独がより効果的である。最適な結果は、治療開始前の耐性レベルと治療タイミングに依存する。

ABSTRACT

Cell competition is recognized to be instrumental to the dynamics and structure of the tumor-host interface in invasive cancers. In mild competition scenarios, the healthy tissue and cancer cells can coexist. When the competition is aggressive, competitive cells, the so called super-competitors, expand by killing other cells. Novel cytotoxic drugs and molecularly targeted drugs are commonly administered as part of cancer therapy. Both types of drugs are susceptible to various mechanisms of drug resistance, obstructing or preventing a successful outcome. In this paper, we develop a cancer growth model that accounts for the competition between cancer cells and healthy cells. The model incorporates resistance to both cytotoxic and targeted drugs. In both cases, the level of drug resistance is assumed to be a continuous variable ranging from fully-sensitive to fully-resistant. Using our model we demonstrate that when the competition is moderate, therapies using both drugs are more effective compared with single drug therapies. However, when cancer cells are highly competitive, targeted drugs become more effective. In this case, therapies that are initiated with a targeted drug and are exposed to it for a sufficiently long time are shown to have better outcomes. The results of the study stress the importance of adjusting the therapy to the pre-treatment resistance levels. We conclude with a study of the spatiotemporal propagation of drug resistance in a competitive setting, verifying that the same conclusions hold in the spatially heterogeneous case.

研究の動機と目的

• がん細胞と健康細胞の間の競争が化学療法および標的療法の有効性に与える影響を調査すること。
• バイナリーモデルではなく連続的特性として薬剤耐性をモデル化し、生物学的現実を反映すること。
• 異なる競争強度下での最適な薬物スケジューリング戦略（単一投与、交互投与、併用療法）を特定すること。
• 治療タイミングと耐性ダイナミクスが腫瘍再発および治療成功に与える影響を評価すること。
• 空間的に不均一な環境での妥当性を検証し、体内腫瘍の複雑さを反映すること。

提案手法

• 競争項を含む腫瘍細胞および健康細胞のダイナミクスをモデル化する偏微分方程式系を構築する。
• 細胞毒性薬および標的療法の両方について、完全感受性から完全耐性までの連続的耐性変数を組み込む。
• 空間拡張モデルを用いて、耐性および腫瘍成長の時空間的伝播をシミュレートする。
• 異なる競争レベル（a = 0.2 対 a = 0.8）における単一薬剤、交互投与、併用療法の治療効果を比較する。
• 最適制御理論の概念を用いて、がん細胞負担を最小化するスイッチング時刻を同定する。
• 不規則な薬物分布を持つ2次元空間モデルを用いて、不均一性に対する結果のロバストネスを評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 がん細胞と健康細胞の間の競争レベルが、細胞毒性薬および標的療法の有効性にどのように影響するか？
• RQ2 どのような条件下で併用療法が単一薬剤療法を上回り、腫瘍成長を抑制するか？
• RQ3 薬物の切り替えタイミングが、特に高競争環境下で治療効果に顕著に影響を与えるか？
• RQ4 連続的耐性モデルはバイナリーモデルに比べて、治療成功の予測においてどのように優れているか？
• RQ5 均一モデルからの結論は、空間的に不均一な腫瘍微小環境でも成立するか？

主な発見

• 軽度の競争（a = 0.2）では、併用療法および交互投与療法が単一薬剤療法よりも再発を著しく遅らせる。特に交互投与療法は優れた抑制効果を示す。
• 強力な競争（a = 0.8）では、標的療法単独が細胞毒性療法を上回り、長期投与が結果を改善する。
• 単一薬剤療法は、競争レベルに関係なく、事前に存在する耐性のため、一貫して強い再発を引き起こす。
• 線形耐性モデルは二状態モデルよりもスイッチング時刻に敏感であり、最適でないタイミングでは単剤療法よりも結果が悪化する可能性がある。
• 短い期間の交互投与療法が、治療全体を通じて腫瘍負担の抑制に最も効果的であり、特に低競争状況で顕著である。
• 空間的シミュレーションにより、均一モデルでの主要な結論——軽度競争下では併用／交互投与療法が優位であり、高競争下では標的療法が優位である——が不均一環境でも成立することが確認された。