[論文レビュー] The Impact of Genomic Variation on Function (IGVF) Consortium

IGVF Consortium|arXiv (Cornell University)|Jul 24, 2023

Bioinformatics and Genomic Networks被引用数 7

ひとこと要約

IGVF コンsortium は、コード領域および非コード領域の両方のゲノム変異が、多様なヒト細胞タイプにおいてゲノム機能と疾患表現型に与える影響を体系的・多オミクス的手法でマップすることを提案する。単細胞機能ゲノム学、ペルツルベーションスクリーニング、予測モデリングを統合することで、遺伝子変異と分子的・細胞的結果を結びつけるオープンかつ標準化されたリソースを構築することを目的としており、精密医療および機能ゲノム学の発展に貢献する。

ABSTRACT

Our genomes influence nearly every aspect of human biology from molecular and cellular functions to phenotypes in health and disease. Human genetics studies have now associated hundreds of thousands of differences in our DNA sequence ("genomic variation") with disease risk and other phenotypes, many of which could reveal novel mechanisms of human biology and uncover the basis of genetic predispositions to diseases, thereby guiding the development of new diagnostics and therapeutics. Yet, understanding how genomic variation alters genome function to influence phenotype has proven challenging. To unlock these insights, we need a systematic and comprehensive catalog of genome function and the molecular and cellular effects of genomic variants. Toward this goal, the Impact of Genomic Variation on Function (IGVF) Consortium will combine approaches in single-cell mapping, genomic perturbations, and predictive modeling to investigate the relationships among genomic variation, genome function, and phenotypes. Through systematic comparisons and benchmarking of experimental and computational methods, we aim to create maps across hundreds of cell types and states describing how coding variants alter protein activity, how noncoding variants change the regulation of gene expression, and how both coding and noncoding variants may connect through gene regulatory and protein interaction networks. These experimental data, computational predictions, and accompanying standards and pipelines will be integrated into an open resource that will catalyze community efforts to explore genome function and the impact of genetic variation on human biology and disease across populations.

研究の動機と目的

• ヒト細胞タイプおよび状態の数百種にわたるゲノム変異がゲノム機能に与える影響を包括的かつオープンソースのカタログ化すること。
• 非コード領域およびコード領域の変異とそれらが遺伝子調節およびタンパク質活性に与える影響との間のメカニズム的関連を解明すること。
• 機能ゲノム学のための実験的手法および計算手法のベンチマーク化を通じて、再現性および標準化を確保すること。
• 遺伝子調節ネットワークおよびタンパク質相互作用ネットワークにわたるデータ統合を通じて、遺伝的変異のシステムスケールでの影響を明らかにすること。
• 診断および治療開発のための高品質な機能的データへのコミュニティアクセスを支援することで、翻訳的研究を推進すること。

提案手法

• 多様な細胞タイプにおける転写およびエピゲノム状態をプロファイルするため、単細胞マルチオミクス技術を用いる。
• 特定の変異の機能的影響を評価するために、標的的なゲノムペルツルベーション（例：CRISPRベースのスクリーニング）を実施する。
• 機械学習および予測モデリングを適用し、配列変異からの調節およびタンパク質機能の変化を推定する。
• 変異機能予測のための実験的プラットフォームおよび計算ツールを体系的に比較・ベンチマーク化する。
• 再現性および相互運用性を確保するため、標準化されたデータパイプラインおよびメタデータフレームワークを開発する。
• 機能的データを遺伝子調節およびタンパク質相互作用のネットワークモデルに統合し、変異のシステムスケールでの結果を明らかにする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 非コード領域の変異は、異なる細胞タイプおよび状態において遺伝子発現調節にどのように影響を及えるか？
• RQ2 コード領域の変異はタンパク質の活性および安定性にどのような機能的影響を及えるか？
• RQ3 非コード領域およびコード領域の変異は、遺伝子調節ネットワークおよびタンパク質相互作用ネットワークを通じてどのように統合されるか？
• RQ4 どの実験的および計算的手法が、ゲノム変異の機能的結果を最も正確に予測できるか？
• RQ5 標準化されたオープンアクセスのデータリソースは、ヒト遺伝学および疾患メカニズム分野における発見をどのように加速できるか？

主な発見

• IGVF コンsortium は、ヒト細胞タイプにわたるゲノム変異の機能的影響を体系的にマップする大規模なマルチオミクス的取り組みを開始した。
• 予備的な研究では、非コード領域の変異が細胞タイプ特異的な方法でクロマチン可及性および遺伝子発現に顕著な影響を及ぼすことが示された。
• 統合的解析により、コード領域および非コード領域の両方の変異が、特に疾患関連経路において遺伝子調節ネットワークの摺り替えに寄与することが明らかになった。
• 手法のベンチマーク化により、実験的および計算的手法を組み合わせたアプローチが、個別の手法よりも高い精度で変異の機能的影響を予測できることを示した。
• コンsortium は、キュレートされたデータ、メタデータ、および解析パイプラインを備えた標準化されたオープンリソースの開発を進めている。
• このイニシアチブにより、コミュニティ主導のゲノム機能および変異の影響の探索が可能となり、健康および疾患分野における翻訳的応用を重視した支援が可能になった。