[論文レビュー] The Mahalanobis kernel for heritability estimation in genome-wide association studies: fixed-effects and random-effects methods

Ruijun Ma, Lee H. Dicker|arXiv (Cornell University)|Jan 9, 2019

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 48被引用数 11

ひとこと要約

本稿では、全ゲノム関連解析（GWAS）における線形混合モデル（LMM）ベースの遺伝率推定におけるモデル不一致を解消するため、マハラノビス距離に基づく遺伝的関係行列（GRM）を提案する。従来のユークリッド距離カーネルに代えてマハラノビスカーネルを用いることで、リコネブランス（LD）に起因するバイアスを低減し、全遺伝率および分割遺伝率推定のための統一的かつ一貫性のあるフレームワークを実現する。理論的に一貫性および漸近正規性が保証される。

ABSTRACT

Linear mixed models (LMMs) are widely used for heritability estimation in genome-wide association studies (GWAS). In standard approaches to heritability estimation with LMMs, a genetic relationship matrix (GRM) must be specified. In GWAS, the GRM is frequently a correlation matrix estimated from the study population's genotypes, which corresponds to a normalized Euclidean distance kernel. In this paper, we show that reliance on the Euclidean distance kernel contributes to several unresolved modeling inconsistencies in heritability estimation for GWAS. These inconsistencies can cause biased heritability estimates in the presence of linkage disequilibrium (LD), depending on the distribution of causal variants. We show that these biases can be resolved (at least at the modeling level) if one adopts a Mahalanobis distance-based GRM for LMM analysis. Additionally, we propose a new definition of partitioned heritability -- the heritability attributable to a subset of genes or single nucleotide polymorphisms (SNPs) -- using the Mahalanobis GRM, and show that it inherits many of the nice consistency properties identified in our original analysis. Partitioned heritability is a relatively new area for GWAS analysis, where inconsistency issues related to LD have previously been known to be especially pernicious.

研究の動機と目的

• GWASにおけるLMMベースの遺伝率推定における未解決のモデル不一致を解消すること。これは、標準的なユークリッド距離カーネルに依存することに起因する。
• リコネブランス（LD）および因果変異の非一様分布に起因する遺伝率推定のバイアスを解消すること。
• マハラノビスGRMを用いた、分割遺伝率の整合的かつモデルに基づく定義を開発すること。
• 遺伝率の条件付き分散の解釈を通じて、固定効果モデルとランダム効果モデルのアプローチを統一すること。
• マハラノビスカーネルに基づく最尤推定量の理論的性質（一貫性および漸近正規性）を確立すること。

提案手法

• 遺伝的関係行列（GRM）における標準的なユークリッド距離カーネルを、SNPゲノタイピングの逆共分散に基づくマハラノビス距離カーネルに置き換える。
• マハラノビスGRMを用いた固定効果モデルにおける、表現型の条件付き分散として定義される新たな遺伝率測定指標、$C$-遺伝率を提案する。
• マハラノビスGRMを用いた全遺伝率および分割遺伝率の最尤推定量を提案し、一貫性および漸近正規性を保証する。
• 推定量の理論的性質を導出し、カーネル行列のトレース関数を含む閉形式の分散表現を伴う漸近正規性を示す。
• 数値シミュレーションを用いて、本手法の性能を検証し、LD下でのバイアス低減を実証する。
• マハラノビスカーネル下で固定効果モデルとランダム効果モデルが等価となることを示し、長年の遺伝的効果のモデリングに関する論争を解決する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 標準的なGRMベースのLMM遺伝率推定においてユークリッド距離カーネルが使用されることにより、リコネブランス下でモデルの誤指定およびバイアスが生じるか？
• RQ2 マハラノビス距離に基づくGRMは、これらのバイアスを排除し、遺伝率推定の整合性を向上させることができるか？
• RQ3 マハラノビスカーネルと整合的かつLDに強く、分割遺伝率をどのように再定義できるか？
• RQ4 マハラノビスGRMを用いた場合、固定効果モデルとランダム効果モデルの理論的関係は何か？
• RQ5 マハラノビスカーネルに基づく遺伝率の最尤推定量は一貫的かつ漸近正規的か？

主な発見

• マハラノビスカーネルに基づくGRMは、リコネブランスおよび因果変異の非一様分布に起因する遺伝率推定におけるモデル不一致を解消する。
• マハラノビスGRMを用いた固定効果モデルにおける条件付き分散として定義される本手法の$C$-遺伝率測定指標は、全遺伝率および分割遺伝率を一つのフレームワークで統一的に扱える。
• マハラノビスGRMに基づく遺伝率の最尤推定量は一貫的かつ漸近正規的であり、カーネル行列のトレース関数を含む閉形式の漸近分散表現を持つ。
• マハラノビスカーネル下では固定効果モデルとランダム効果モデルが等価となることが示され、長年の遺伝的効果モデリングに関する議論が解決された。
• 数値シミュレーションにより、マハラノビスベースの手法が、特に高LD下で標準的なユークリッドカーネル手法に比べて遺伝率推定のバイアスを低減することが確認された。
• 本手法は、分割遺伝率推定が一貫的であり、従来のアプローチがLD下で示したのと同じ不整合を回避することを保証する。