[論文レビュー] The modelling of COVID19 pathways sheds light on mechanisms, opportunities and on controversial interpretations of medical treatments. v2

Maria Luisa Chiusano|arXiv (Cornell University)|Mar 25, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 57被引用数 12

ひとこと要約

本論文は、SARS-CoV-2感染をループ・アンジオテンシン系（RAS）を中心に据えたシステム生物学的モデルを提案し、ACE2を介したウイルスの細胞侵入と疾患メカニズムを結びつける。既知の分子経路を統合することで、ACE阻害薬やARBの疾患重症度への影響や性差に関する論争を解明し、標的療法戦略や診断的知見のためのフレームワークを提示する。

ABSTRACT

The new coronavirus (2019-nCoV or SARS-CoV2), inducing the current pandemic disease (COVID-19) and causing pneumoniae in humans, is dramatically increasing in epidemic scale since its first appearance in Wuhan, China, in December 2019. The first infection from epidemic coronaviruses in 2003 fostered the spread of an overwhelming amount of related scientific efforts. The manifold aspects that have been raised, as well as their redundancy offer precious information that has been underexploited and needs to be critically re-evaluated, appropriately used and offered to the whole community, from scientists, to medical doctors, stakeholders and common people. These efforts will favour a holistic view on the comprehension, prevention and development of strategies (pharmacological, clinical etc) as well as common intervention against the new coronavirus spreading. Here we describe a model that emerged from our analysis that was focused on the Renin Angiotensin System (RAS) and the possible routes linking it to the viral infection. because the infection is mediated by the viral receptor on human cell membranes Angiotensin Converting Enzyme (ACE2), which is a key component in RAS signalling. The model depicts the main pathways determining the disease and the molecular framework for its establishment, and can help to shed light on mechanisms involved in the infection. It promptly gives an answer to some of the controversial, and still open, issues concerning predisposing conditions and medical treatments that protect from or favour the severity of the disease (such as the use of ACE inhibitors or ARBs/sartans), or to the sex related biases in the affected population. The model highlights novel opportunities for further investigations, diagnosis and appropriate intervention to understand and fight COVID19.

研究の動機と目的

• SARS-CoV-2感染とループ・アンジオテンシン系（RAS）に関する既存の知見を統合し、統一的な分子モデルを構築すること。
• 合併症を有する患者におけるACE阻害薬およびARBの使用に関する論争を解消すること。
• COVID-19の重症度における性差の生物学的根拠を説明すること。
• 治療開発のための新規分子標的および干渉ポイントを同定すること。
• パンデミック期における意思決定を支援する、臨床医、研究者、公衆衛生関係者向けのシステムレベルのフレームワークを提供すること。

提案手法

• ループ・アンジオテンシン系（RAS）を中核的制御ネットワークとして焦点を当てた経路ベースのモデル構築。
• ヒト細胞膜上のACE2受容体を介したウイルス侵入機構をRASシグナル伝達経路に統合すること。
• SARS-CoV-2、ACE2、および下流のRAS成分（例：アンジオテンシンII、ブレニン、発炎メディエーター）間の主要な分子相互作用のマッピング。
• 合併症、薬物効果、性差に関する既存の実験的および臨床データを活用し、モデル予測の妥当性を検証すること。
• システム生物学の原則を応用して、インシリコで疾病進行および治療効果のシミュレーションを実施すること。
• SARS-CoV（2003年）に関する先行研究を照合し、SARS-CoV-2の病態および治療反応を裏付ける情報として活用すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 SARS-CoV-2はACE2受容体をどのように利用して感染を開始し、RAS経路を不均衡にさせるのか？
• RQ2 ACE阻害薬およびARBがCOVID-19患者に与える保護的または有害な影響の背後にあるメカニズム的根拠は何か？
• RQ3 なぜ男性は女性に比べてCOVID-19の重症度に高い感受性を示すのか？
• RQ4 RASネットワーク内のどの分子ノードが治療的干渉の最も有望な標的になるか？
• RQ5 RASおよびウイルス病態に関する既存の知見をどのように統合し、臨床意思決定のための予測モデルにすることが可能か？

主な発見

• モデルは、SARS-CoV-2がACE2に結合することでACE2のダウンレギュレーションが生じ、保護的RAS軸が破壊され、アンジオテンシンIIの蓄積によって炎症が促進されることを示した。
• モデルは、ACE阻害薬およびARBが疾病重症度を増悪させないだけでなく、ACE2発現の上昇により保護的効果を示す可能性があることを説明している。
• 性差に起因する疾患重症度の違いは、女性に高いベースラインのACE2発現とエストロゲンによるRAS調節が関与しているメカニズム的根拠と関連している。
• モデルは、重症例における急性呼吸窮 迫症候群（ARDS）の主要な要因として、ブレニンストームおよび内皮 Dysfunktion を特定した。
• RAS中心のフレームワークは、高血圧や糖尿病といった合併症が重症アウトカムのリスク要因であることを、システムレベルで説明可能である。
• モデルは、今後の薬剤開発のための可能性のある標的として、ACE2の調節、アンジオテンシンII受容体、キニン経路の制御を浮き彫りにした。