[論文レビュー] The network architecture of the human brain is modularly encoded in the genome

Maxwell A. Bertolero, Ann S. Blevins+6 more|arXiv (Cornell University)|May 18, 2019

Functional Brain Connectivity Studies参考文献 54被引用数 6

ひとこと要約

本研究は、ヒト脳の機能的結合がゲノムにモジュラーに符号化されていることを明らかにした。遺伝子共発現パターンとSNPは、構造的結合よりも、領域の結合をより強く予測する。特に、遺伝的サインチャが脳領域のネットワーク役割（特にコネクタハブ）と一致しており、共発現遺伝子におけるSNPは、結合のばらつきをより多く説明し、認知機能、遺伝性、進化と関連している。

ABSTRACT

The form of genotype-phenotype maps are typically modular. However, the form of the genotype-phenotype map in human brain connectivity is unknown. A modular mapping could exist, in which distinct sets of genes' coexpression across brain regions is similar to distinct brain regions' functional or structural connectivity, and in which single nucleotide polymorphisms (SNPs) at distinct sets of genes alter distinct brain regions' functional or structural connectivity. Here, we leverage multimodal human neuroimaging, genotype, and post-mortem gene expression datasets to determine the form of the genotype-phenotype map of human brain connectivity. Across multiple analytic approaches, we find that both gene coexpression and SNPs are consistently more strongly related to functional brain connectivity than to structural brain connectivity. Critically, network analyses of genes and brain connectivity demonstrate that different sets of genes account for the connectivity of different regions in the brain. Moreover, the genetic signature of each brain region reflects its community affiliation and role in network communication. Connector hubs have genetic signatures that are similarly connector-like, in that they are representative of the genetic signature of nodes in multiple other modules. Remarkably, we find a tight relationship between gene coexpression and genetic variance: SNPs that are located at the genes whose coexpression is similar to a region's connectivity across cortex tend to predict more variance in that region's connectivity across subjects than SNPs at other genes. Finally, brain regions whose connectivity are well explained by gene coexpression and genetic variance (SNPs) also display connectivity variance across subjects that tracks variance in human performance on cognitively demanding tasks, heritability, development, and evolutionary expansion.

研究の動機と目的

• ヒト脳結合におけるゲノタイプ・フェノタイプマップの形を特定すること。
• 異なる遺伝子共発現モジュールが機能的または構造的脳ネットワークモジュールに対応しているかどうかを調査すること。
• 特定の遺伝子におけるSNPが、個々の脳領域の結合のばらつきを予測できるかどうかを評価すること。
• 遺伝的サインチャ、ネットワーク役割（例：コネクタハブ）および認知機能との関係を検討すること。
• 結合の遺伝的ばらつきが、遺伝性、発達、進化的拡大とどのように関連するかを調査すること。

提案手法

• ヒト被験者からの死後遺伝子発現、機能的および構造的神経画像、遺伝子型データを統合したマルチモodalデータセットの統合。
• 死後トランスクリプトームデータを用いて、脳領域全体における遺伝子共発現ネットワークの計算。
• 安静状態fMRIおよび拡散MRIデータから、機能的および構造的脳結合行列の構築。
• ネットワーク解析を適用し、モジュラー脳コミュニティの特定とハブ領域（特にコネクタハブ）の特徴化。
• 共発現パターンが領域の結合と一致する遺伝子におけるSNPが、個々の被験者におけるその領域の結合のばらつきをより強く予測するかを検証する統計的モデリング。
• 遺伝的ばらつき、結合のばらつき、認知タスク成績、遺伝性、発達経路、進化的拡大などの行動的指標との相関。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 遺伝子共発現パターンが機能的脳ネットワークモジュールに対応するモジュラーなゲノタイプ・フェノタイプマップが存在するか？
• RQ2 ある脳領域の結合と類似する共発現を示す遺伝子におけるSNPが、その領域の機能的結合のばらつきをより多く予測するか？
• RQ3 脳領域の遺伝的サインチャは、コネクタハブなどのネットワーク役割を反映しているか？
• RQ4 遺伝子共発現およびSNPが説明する機能的結合のばらつきは、認知機能とどのように関連するか？
• RQ5 結合のばらつき、遺伝性、発達、進化的拡大が、結合の遺伝的ばらつきとどれほど共変するか？

主な発見

• すべての分析的手法において、遺伝子共発現とSNPは、構造的脳結合よりも機能的脳結合とより強く関連している。
• 異なる遺伝子群が、異なる脳領域の結合を説明しており、ネットワーク組織のモジュラーな遺伝的符号化を示している。
• 各脳領域の遺伝的サインチャは、そのコミュニティへの所属とネットワーク内通信の役割を反映しており、コネクタハブは複数のモジュールの遺伝的代表的サインチャを示している。
• ある領域の皮質結合と一致する共発現パターンを持つ遺伝子に位置するSNPは、他の遺伝子のSNPよりも、その領域の機能的結合のばらつきを顕著に多く説明する。
• 遺伝子共発現およびSNPによる説明力が強い脳領域では、結合のばらつきが認知機能のばらつき、遺伝性、発達的変化、進化的拡大と同時に変動する。