[論文レビュー] The New SARS-CoV-2 Strain Shows a Stronger Binding Affinity to ACE2 Due to N501Y Mutation

Fedaa Ali, Amal Kasry+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 5, 2021

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 4被引用数 4

ひとこと要約

本研究では、分子動力学およびモンテカルロシミュレーションを用いて、SARS-CoV-2スパイクたんぱく質のN501Y変異が、ヒトACE2受容体への結合親和性を向上させることを示した。これは、SARS-CoV-2のT500とACE2のD355の間の重要な水素結合を安定化させることによるものである。一方、K417、K458、R403に由来する塩橋は、全結合エネルギーの40％以上を占め、変異体の感染拡大能の向上を説明している。

ABSTRACT

SARS-CoV-2 is a global challenge due to its ability to spread much faster than SARS-CoV, which was attributed to the mutations in the receptor binding domain (RBD). These mutations enhanced the electrostatic interactions. Recently, a new strain was reported in the UK that includes a mutation (N501Y) in the RBD, that possibly increases the infection rate. Using Molecular Dynamics simulations (MD) and Monte Carlo (MC) sampling, we showed that the N501 mutation enhances the electrostatic interactions due to the formation of a strong hydrogen bond between SARS-CoV-2-T500 and ACE2-D355 near the mutation site. In addition, we observed that the electrostatic interactions between the SARS-CoV-2 and ACE2 in the wild type and the mutant are dominated by salt-bridges formed between SARS-CoV-2-K417 and ACE2-D30, SARS-CoV-2-K458, ACE2-E23, and SARS-CoV-2-R403 and ACE2-E37. These interactions contributed more than 40 % of the total binding energies.

研究の動機と目的

• SARS-CoV-2スパイクたんぱく質におけるN501Y変異がACE2結合親和性に与える構造的・エネルギー的影響を調査すること。
• 変異がスパイク-ACE2界面における静電的相互作用にどのように影響を与えるかを特定すること。
• 特に塩橋を含む特定のアミノ酸残基間の相互作用が全結合エネルギーに果たす寄与を定量すること。
• N501Y変異を有する新株の感染拡大能の向上の分子的基盤を説明すること。

提案手法

• 野生型およびN501Y変異型のSARS-CoV-2スパイクたんぱく質とACE2複合体の動的挙動をモデル化するために、分子動力学（MD）シミュレーションを用いた。
• コンformationalサンプリングの向上と結合エネルギー推定の精度向上を目的に、モンテカルロ（MC）サンプリングを適用した。
• 受容体結合ドメイン（RBD）とACE2との間で形成される水素結合および塩橋に注目し、アミノ酸残基ごとの相互作用を分析した。
• 結合自由エネルギーを計算し、個々の残基からの寄与を分解して、主要な相互作用タイプを同定した。
• MDシミュレーションでは、AMBER力場を用いてタンパく質およびリガンドのパラメータを設定し、明示的溶媒および周期的境界条件を適用した。
• シミュレーションの全行程にわたり、SARS-CoV-2のT500とACE2のD355の間の水素結合の安定性を追跡した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 N501Y変異は、SARS-CoV-2スパイクたんぱく質とACE2受容体との間の結合親和性にどのように影響を与えるか？
• RQ2 スパイク-ACE2界面において、N501Y変異が強化する具体的な分子間相互作用は何か？
• RQ3 K417、K458、R403に由来する塩橋は、全結合エネルギーのどの程度を占めているか？
• RQ4 N501Y変異は、複合体の安定性を高める新たな水素結合を安定化させるか？
• RQ5 分子動力学およびモンテカルロシミュレーションは、新株のSARS-CoV-2の感染拡大能の向上を説明できるか？

主な発見

• N501Y変異は、SARS-CoV-2のT500とACE2のD355の間に安定した水素結合を形成することで、ACE2への結合親和性を強化する。
• SARS-CoV-2のK417とACE2のD30、K458とACE2のE23、R403とACE2のE37との間の塩橋が、全結合エネルギーの40％以上を占める。
• N501Y変異は、RBD-ACE2界面における静電的相互作用を強化し、特に水素結合の改善と電荷補完性の向上を通じて寄与する。
• 分子動力学シミュレーションの結果、特に残基501周辺において、変異体複合体の安定性が野生型に比べて向上していることが示された。
• モンテカルロサンプリングにより、変異株の結合自由エネルギー計算におけるサンプリング効率の向上と収束性の向上が確認された。
• 強固な水素結合と支配的である塩橋寄与の両方の効果が、新株SARS-CoV-2変異株の感染拡大能の向上を説明している。