[論文レビュー] The structure of MESSI biological systems

Mercedes Pérez Millán, Alicia Dickenstein|arXiv (Cornell University)|Dec 27, 2016

Protein Structure and Dynamics被引用数 1

ひとこと要約

本稿では、中間体を伴う酵素-基質反応またはスワップ反応を特徴とする、後翻訳修飾ネットワークのクラスであるMESSィシステムを導入し、質量作用則のもとで保存的であることを証明するとともに、定常状態の明示的有理関数的パラメータ化を可能にする。主な貢献は、特にトーリックMESSィシステムに対して、方向付きマトロイド理論を用いて多定常性容量を特定するためのアルゴリズムを開発したことである。応用例として、リン酸化キャスケードおよび2成分系が含まれる。

ABSTRACT

We introduce a general framework for biological systems, called MESSI systems, that describe Modifications of type Enzyme-Substrate or Swap with Intermediates, and we prove general results based on the network structure. Many post-translational modification networks are MESSI systems. For example: the motifs in [Feliu and Wiuf (2012a)], sequential distributive and processive multisite phosphorylation networks, most of the examples in [Angeli et al. (2007)], phosphorylation cascades, two component systems as in [Kothamachu et al. (2015)], the bacterial EnvZ/OmpR network in [Shinar and Feinberg (2010)], and all linear networks. We show that, under mass-action kinetics, MESSI systems are conservative. We simplify the study of steady states of these systems by explicit elimination of intermediate complexes and we give conditions to ensure an explicit rational parametrization of the variety of steady states (inspired by [Feliu and Wiuf (2013a, 2013b), Thomson and Gunawardena (2009)]). We define an important subclass of MESSI systems with toric steady states [P\'erez Mill\'an et al. (2012)] and we give for MESSI systems with toric steady states an easy algorithm to determine the capacity for multistationarity. In this case, the algorithm provides rate constants for which multistationarity takes place, based on the theory of oriented matroids.

研究の動機と目的

• 酵素-基質反応またはスワップ反応を伴い、中間体を含む生物学的ネットワークの一般枠組みを形式化すること。
• MESSィシステムが質量作用則のもとで保存的であることを確立し、すべての軌道がすべての正の時間にわたり有界で定義されることを保証すること。
• 中間体を除去することで定常状態の解析を簡略化し、定常状態多様体の明示的有理関数的パラメータ化を提供すること。
• 定常状態がトーリック多様体上に位置するMESSィシステムの部分クラスを特定し、多定常性容量を同定するためのアルゴリズムを開発すること。
• リン酸化キャスケード、マルチサイトリン酸化、およびEnvZ/OmpRのような2成分系を含む、実際の生物学的システムへのフレームワークの応用。

提案手法

• 種が機能的役割に基づきコア複合体と中間体複合体に分割されるネットワーク構造に基づき、MESSィシステムを定義する。
• 質量作用則を適用し、中間体複合体の除去法を用いて、元の系をコアネットワークに簡略化する。
• 複合体バランスと保存則から導かれる二項方程式を用いて、定常状態多様体を記述する。
• 定常状態がトーリック多様体上に位置するs-トーリックMESSィシステムの概念を導入し、代数的パラメータ化を可能にする。
• ストイキオメトリック行列内のサイクルを分析し、方向付きマトロイド理論を用いて多定常性の条件を特定する。
• ネットワーク構造とサイクルの符号パターンを用いて、多定常性を支持する反応速度定数を同定するアルゴリズムを開発する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 MESSィシステムがその正の定常状態に対して有理関数的パラメータ化を許容する構造的条件は何か？
• RQ2 MESSィシステムから中間体を体系的に除去することで、定常状態解析をどのように簡略化できるか？
• RQ3 どのようなネットワーク構造が、MESSィシステムの定常状態多様体がトーリック多様体上に位置することを保証するか？
• RQ4 MESSィシステムが多定常性を示すための基準は何か？ また、そのような反応速度定数を明示的に構成する方法は？
• RQ5 リン酸化キャスケードや2成分系といった既知の生物学的ネットワークは、MESSィフレームワークにどのように適合するか？

主な発見

• MESSィシステムは質量作用則のもとで保存的であり、すべての軌道がすべての正の時間にわたり定義されていることを保証する。
• MESSィシステムの定常状態多様体は、ネットワーク構造から導かれる有理関数を用いて明示的にパラメータ化可能である。
• s-トーリックMESSィシステムでは、正の定常状態はトーリック多様体上に位置し、パラメータ化は反応速度定数の単項式で与えられる。
• 与えられたMESSィシステムが多定常性を示すかどうかを特定するためのアルゴリズムが提供されている。このアルゴリズムは、ストイキオメトリック行列内のサイクルの符号パターンに基づく。
• アルゴリズムは、方向付きマトロイド理論を用いて、多定常性を示す特定の反応速度定数を同定する。
• このフレームワークは、既知の結果を再現する。例えば、図1(A)のキャスケードは多定常性を示し、図1(B)のキャスケードは単一定常性を示すが、両者ともs-トーリックシステムとして扱える。