[論文レビュー] The X Factor: A Robust and Powerful Approach to X-chromosome-Inclusive Whole-genome Association Studies

Bo Chen, Radu V. Craiu+2 more|arXiv (Cornell University)|Nov 2, 2018

Genetic and Clinical Aspects of Sex Determination and Chromosomal Abnormalities参考文献 22被引用数 4

ひとこと要約

この論文は、性別特異的効果、X染色体不活性化の不確実性、非加法的遺伝的効果、遺伝子-性別相互作用を考慮する、X染色体を含む全ゲノム関連解析の統一的で頑健な回帰ベースのフレームワークを提案する。この手法は、モデルの誤指定下でも妥当性を保ち、特にベースラインアレルのあいまいさを解消し、加法的・優性的・相互作用効果を組み込んだ3自由度モデルを用いることで、有効なメタアナリシスを可能にする。統計的検出力が向上する。

ABSTRACT

The X-chromosome is often excluded from genome-wide association studies because of analytical challenges. Some of the problems, such as the random, skewed or no X-inactivation model uncertainty, have been investigated. Other considerations have received little to no attention, such as the value in considering non-additive and gene-sex interaction effects, and the inferential consequence of choosing different baseline alleles (i.e.\ the reference vs.\ the alternative allele). Here we propose a unified and flexible regression-based association test for X-chromosomal variants. We provide theoretical justifications for its robustness in the presence of various model uncertainties, as well as for its improved power when compared with the existing approaches under certain scenarios. For completeness, we also revisit the autosomes and show that the proposed framework leads to a more robust approach than the standard method. Finally, we provide supporting evidence by revisiting several published association studies. Supplementary materials for this article are available online.

研究の動機と目的

• X不活性化や性別特異的遺伝様式などの解析的複雑性のため、長年にわたりGWASからX染色体が除外されてきた問題に対処すること。
• 歪んだX不活性化と優性効果の間の交絡を解消することにより、標準的関連検定の解釈を損なう要因を除去すること。
• 加法的・優性的・遺伝子-性別相互作用効果を統合した統一モデルを構築し、検出力と頑健性を向上させること。
• X染色体上でのベースラインアレルの選択が推論に顕著に影響することを示し、これは常染色体とは異なり、慎重なモデリングが不可欠であることを明らかにすること。
• モデルの不確実性と効果量スケーリングを考慮した要約統計を提供することで、X染色体関連の有効なメタアナリシスを可能にすること。

提案手法

• 3自由度回帰モデルを提案：$ g(E(Y)) = \beta_0 + \beta_S S + \beta_A G_A + \beta_D G_D + \beta_{GS} GS $、ここで $ S $ は性別、$ G_A $ は加法的ゲノタイプコード、$ G_D $ は優性コード、$ GS $ は遺伝子-性別相互作用を表す。
• ハリー＝ワインベルク平衡に敏感でないため、二値的および連続的アウトカムに対応できるゲノタイプベースの回帰を採用し、アレルベースの検定を避ける。
• 効果量推定値と標準誤差がX不活性化の仮定に依存することを示し、逆分散メタアナリシスがパラメータ推定の交絡により無効であることを示す。
• ランダムなX不活性化と歪んだX不活性化、誤った遺伝モデルの両方に対しても頑健なフレームワークを提供する。
• 正しいモデルと誤ったモデル下での非心パラメータ解析を通じて、モデルの頑健性と検出力優位性の理論的根拠を提示する。
• 常染色体GWASを再検討し、同様のフレームワークが優性および相互作用項を組み込むことで、標準の加法的モデルに比べて頑健性が向上することを示す。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ベースラインアレルの選択がX染色体上の関連推論にどのように影響するのか。なぜこれは常染色体とは同等でないのか。
• RQ2 歪んだX不活性化と優性効果は、GWASデータにおいてどの程度統計的に交絡しているのか。これにより効果量推定にどのような影響を与えるか。
• RQ3 加法的・優性的・遺伝子-性別相互作用効果を同時にX染色体上で扱える統一モデルは、頑健性を保ちながら構築可能か。
• RQ4 標準的な逆分散メタアナリシスがX染色体関連要約統計に無効である理由は何か。代替的手法として有効なものは何か。
• RQ5 提案された3自由度モデルは、さまざまな遺伝モデルおよびサンプルサイズ下で、既存手法と比較してどの程度検出力に優れるか。

主な発見

• 提案された3自由度モデルは、X不活性化パターン（ランダム対歪み）や遺伝モデル仮定の不確実性に対しても頑健であり、有意水準の維持が保証される。
• X染色体上では、性別を共変量に含めない限り、ベースラインアレルの選択が推論に影響を与えるが、これは常染色体とは異なり、アレルの入れ替えが不変でないことを示している。
• 歪んだX不活性化と優性効果は、GWASデータにおいて統計的に交絡しており、追加のデータがなければ分離不可能である。
• X不活性化仮定に依存して、加法的効果の効果量推定値は2倍の差を示すため、標準的な逆分散メタアナリシスは無効である。
• 非加法的効果や遺伝子-性別相互作用が存在する場合、特に劣性または優性遺伝様式下では、既存手法に比べて検出力が向上する。
• Fisherのp値統合法やサンプルサイズに基づく手法は有効なメタアナリシスを可能にするが、分散推定が交絡しているため逆分散法は不適切である。