[論文レビュー] Thermodynamics and SARS-CoV-2: neurological effects in post-Covid 19 syndrome

Umberto Lucia, Giulia Grisolia+1 more|arXiv (Cornell University)|Jul 26, 2021

Long-Term Effects of COVID-19Medicine参考文献 43被引用数 17

ひとこと要約

本論文は、SARS-CoV-2に起因するpH変化がイオン移動（特にNa+およびK+）を介して神経膜電位に影響を与える非平衡熱力学的モデルを提案し、後続COVID-19症候群における神経症状を説明する。主な貢献は、電解質の不均衡（特にNa+およびK+）を是正することで膜電位を安定化させ、正常な神経伝達を回復させることで神経後遺症を軽減できる理論的枠組みを提示したことである。

ABSTRACT

There is increasing evidence that infection with SARS-CoV-2 can cause a spectrum of neurological symptoms. In this paper, we develop a theoretical concept underlying such neurological COVID-19 consequences by employing a non-equilibrium thermodynamic approach that allows linking the neuronal electric potential with a virus-induced pH variation. Our theoretical findings support further experimental work on therapeutically correcting electrolyte imbalances, such as Na$^+$ and K$^+$, to attenuate the neurological effects of SARS-CoV-2.

研究の動機と目的

• 後続COVID-19症候群におけるSARS-CoV-2感染と神経症状の間の熱力学的メカニズムを解明すること。
• ウイルスに起因するpH変化がイオンホメオスタシスをどのように破壊し、神経膜電位を変化させるかを明らかにすること。
• 神経後遺症を軽減するための治療戦略として、電解質不均衡（Na+、K+）に焦点を当てた理論的基盤を提示すること。
• 非平衡熱力学とSARS-CoV-2感染における神経伝達機能障害の間の関連を確立すること。
• 中枢神経系に低レベルのウイルスが存在するにもかかわらず、認知障害（「脳のぼんやり感」、記憶障害、嗅覚障害を含む）が生じるメカニズムを説明すること。

提案手法

• 神経膜を貫るイオンおよび熱フラックスをモデル化するために、オンサーガーの現象論的関係を用いた非平衡熱力学を採用した。
• 電気化学的勾配に駆動されるイオン輸送を記述するために、ネンスト＝プランク方程式および電気化学的ギブズエネルギー変化式を適用した。
• ΔGを用いて、pH変化と膜電位（Δφ）との間の関係をΔpH = (F / 2.3RT)(Δφ − ΔGH+)により結びつけた。
• ATP加水分解とイオンポンプ、膜電位の維持との関連を示すために、リン酸化ポテンシャル（Δḡp = −nFΔφ）を定式化した。
• プロトンフラックスが細胞内pHを変化させ、Na+/K+交換に影響を与えるH+-ATPaseポンプ機構をモデル化した。
• 非平衡条件下におけるイオン濃度勾配の対称性の破壊を通じて、pH変化と神経伝達の間の熱力学的リンクを導出した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 SARS-CoV-2に起因するpH変化が、イオンフラックスを介して神経膜電位にどのように影響を与えるか？
• RQ2 神経細胞におけるpH変化とNa+およびK+濃度変化との間の熱力学的関係は何か？
• RQ3 ウイルス感染に起因するイオンホメオスタシスの乱れが、神経伝達に測定可能な変化を引き起こし、神経症状を引き起こす可能性はどの程度か？
• RQ4 Na+およびK+の不均衡を是正することで、膜電位を正常化し、神経後遺症をどの程度軽減できるか？
• RQ5 高張性生理食塩水または電解質調節を用いた治療法が、後続COVID-19神経障害において有効であるという理論的根拠は何か？

主な発見

• pHの変化が電気化学的勾配を通じて直接的に神経膜電位に影響を与えることが、ΔpH = (F / 2.3RT)(Δφ − ΔGH+)により示された。
• SARS-CoV-2感染はpHホメオスタシスを破壊し、H+フラックスの変化を引き起こし、その結果として神経膜を貫るNa+およびK+イオン輸送に変化をもたらす。
• モデルは、イオンフラックスの摂動が定常状態におけるイオン濃度の対称性を破壊することにより、神経伝達を調節し、神経症状を引き起こす可能性があることを示している。
• 理論的解析により、Na+およびK+の不均衡是正が膜電位を安定化させ、SARS-CoV-2に起因する神経的影響を軽減できることが支持された。
• 式（25）は、カリウム是正が神経機能の回復に特に顕著な効果を示す可能性を示唆しているが、臨床応用には注意が必要である。
• 理論的知見は、in vitroで高張性生理食塩水（1.5% NaCl）が膜脱分極およびエネルギー枯渇を介してSARS-CoV-2の増殖を抑制するという実験的プレプリントと整合的である。