[論文レビュー] ThreshKnot: Thresholded ProbKnot for Improved RNA Secondary Structure Prediction

Liang Zhang, He Zhang+2 more|arXiv (Cornell University)|Dec 30, 2019

RNA and protein synthesis mechanisms参考文献 39被引用数 9

ひとこと要約

ThreshKnotは、ProbKnotアルゴリズムのしきい値付き変種を導入し、可調節なしきい値θ未満の確率を有する塩基対をフィルタリングすることで、RNA二次構造予測を向上させた。RNAstructure、Vienna RNAfold、CONTRAfoldの3つの主要なフォールディングエンジンにおいて、より高い精度、より優れた偽陽性の少ないパーセプトニクス予測、およびより高速な実行時間を達成しており、MEA法よりも複雑である。θ = 0.3のとき、ThreshKnotは一貫してMEAをPPVおよび感度の両面で上回り、O(n²)の効率を維持する。

ABSTRACT

RNA structure prediction is a challenging problem, especially with pseudoknots. Recently, there has been a shift from the classical minimum free energy-based methods (MFE) to partition function-based ones that assemble structures using base-pairing probabilities. Two examples of the latter group are the popular maximum expected accuracy (MEA) method and the ProbKnot method. ProbKnot is a fast heuristic that pairs nucleotides that are reciprocally most probable pairing partners, and unlike MEA, can also predict structures with pseudoknots. However, ProbKnot's full potential has been largely overlooked. In particular, when introduced, it did not have an MEA-like hyperparameter that can balance between positive predictive value (PPV) and sensitivity. We show that a simple thresholded version of ProbKnot, which we call ThreshKnot, leads to more accurate overall predictions by filtering out unlikely pairs whose probabilities fall under a given threshold. We also show that on three widely-used folding engines (RNAstructure, Vienna RNAfold, and CONTRAfold), ThreshKnot always outperforms the much more involved MEA algorithm in (1) its higher structure prediction accuracy, (2) its capability to predict pseudoknots, and (3) its faster runtime and easier implementation. This suggests that ThreshKnot should replace MEA as the default partition function-based structure prediction algorithm. ThreshKnot is already available in the widely used RNAstructure software package version 6.2 (released November 27, 2019): https://rna.urmc.rochester.edu/RNAstructure.html

研究の動機と目的

• ProbKnotアルゴリズムに、MEAのγパラメータのようなハイパーパrameterを持たないため、精度（PPV）と再現率（感度）の間で調整可能なバランスが欠如している問題に対処すること。
• しきい値θを用いて低確率の塩基対をフィルタリングすることで、パーティション関数に基づくRNA構造予測の精度を向上させること。
• MEAアルゴリズムよりも複雑であるが、シンプルで高速かつ効率的な方法により、効果的なパーセプトニクス予測を可能にすること。
• 複数の広く使用されているRNAフォールディングツールで優れた性能を示すことで、MEAをパーティション関数ベースのRNA構造予測のデフォルト手法として置き換えること。

提案手法

• ThreshKnotは、パーティション関数から得られる塩基対の確率にしきい値θを適用し、確率がθ未満のペアを除外する。
• 同じProbKnotで用いられる逆確率ペアリングヒューリスティックを用いるが、θに基づくフィルタリングステップを追加することで誤検出を低減する。
• θは、RNAファミリー全体でジャックナイフリサンプリングを用いてチューニングされ、Fスコアを最大化するための最適値としてθ = 0.3が得られた。
• この手法は、ProbKnotと同等のO(n²)時間計算量を維持し、RNAstructureのような既存のRNAフォールディングソフトウェアとも互換性がある。
• パーセプトニクスの予測精度を評価できるように、全構造およびクロスングペア（パーセプトニクス用）の両方でPPVと感度を計算する。
• しきい値付きアプローチにより、感度（高いθ）とPPV（低いθ）の間で動的バランスを取ることが可能となり、MEAのγパラメータの単純な代替手段を提供する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 計算コストの増加なしに、単純なしきい値処理によりProbKnotの精度を向上させることができるか？
• RQ2 複数のRNAフォールディングエンジンにおいて、ThreshKnotはMEAを全体的な構造予測精度およびパーセプトニクス検出の両面で上回るか？
• RQ3 多様なRNAファミリーにわたって、PPVと感度の両方をバランスさせる一貫した最適なしきい値θが存在するか？
• RQ4 優れた性能とシンプルさを示すため、ThreshKnotはMEAを代替するデフォルトのパーティション関数ベースのRNA構造予測手法として採用可能か？
• RQ5 MEAがパーセプトニクスを予測できないのに対し、しきい値処理によりクロスングペア（パーセプトニクス）の予測が向上するか？

主な発見

• θ = 0.3のThreshKnotは、RNAstructure、Vienna RNAfold、CONTRAfoldの3つのフォールディングエンジンすべてにおいて、一貫してMEAをFスコアで上回る。
• 2,889の配列、9つのRNAファミリーから成るベンチマークデータセットにおいて、ThreshKnotはMEAよりも高いPPVと感度を達成しており、パーミュテーションテストにより統計的有意性が確認された。
• ThreshKnotはパーセプトニクスを正しく予測できるが、MEAはできない。クロスングペアにおいても、ThreshKnotはMEAよりも高いパーセプトニクスのPPVと感度を達成した。
• この手法はO(n²)の時間計算量を維持しており、ProbKnotの効率性と同等であり、MEAのO(n³)の構造アセンブリステップよりもはるかに高速である。
• すべてのジャックナイフリサンプリング試行において、最適なしきい値θ = 0.3が一貫して選択されたため、RNAファミリー全体にわたる堅牢性が示された。
• ThreshKnotは現在、RNAstructure v6.2に統合されており、MEAの代替として生産環境で使用可能なデフォルト手法としての採用が確認された。