[論文レビュー] Toward a Theory on the Stability of Protein Folding: Challenges for Folding Models

W. A. Simmons, Joel L. Weiner|arXiv (Cornell University)|Dec 28, 2011

Protein Structure and Dynamics参考文献 15被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、波動に基づく理論的枠組みを提唱し、蛋白質折りたたみ安定性を理解するもので、折りたたみを力学的波動の伝播としてモデル化し、包絡線（caustics）のような数学的構造に従う。奇跡論および波動物理学の手法を用いて、自然選択が蛋白質を安定な波動ダイナミクスを支持するように最適化したと提唱する。これは従来のエネルギーベースのモデルとは根本的に異なるものであり、シミュレーションによる検証可能な予測を提供する。

ABSTRACT

We adopt the point of view that analysis of the stability of the protein folding process is central to understanding the underlying physics of folding. Stability of the folding process means that many perturbations do not disrupt the progress from the random coil to the native state. In this paper we explore the stability of folding using established methods from physics and mathematics. Our result is a preliminary theory of the physics of folding. We suggest some tests of these ideas using folding simulations. We begin by supposing that folding events are related in some way to mechanical waves on the molecule. We adopt an analytical approach to the physics which was pioneered by M.V. Berry, (in another context), based upon mathematics developed mainly by R. Thom and V.I. Arnold. We find that the stability of the folding process can be understood in terms of structures known as caustics, which occur in many kinds of wave phenomena. The picture that emerges is that natural selection has given us a set of protein molecules which have mechanical waves that propagate according to several mathematically specific restrictions. Successful simulations of folding can be used to test and constrain these wave motions. With some additional assumptions the theory explains or is consistent with a number of experimental facts about folding. We emphasize that this wave-based approach is fundamentally different from energy-based approaches.

研究の動機と目的

• エネルギーのランドスケープではなく、波動ダイナミクスに基づいた蛋白質折りたたみ安定性の理論的枠組みを構築すること。
• 波動現象に共通する数学的構造、例えば包絡線（caustics）が、摂動下でも頑健な折りたたみをどのように説明できるかを検討すること。
• 自然選択が、折りたたみ安定性を保証する特定の波動伝播行動を支持するように蛋白質を最適化したと提唱すること。
• 波動的運動を追跡するシミュレーションを通じて、折りたたみモデルの基礎を提供すること。
• 実験的折りたたみ観察を、エネルギーに依存しない物理学的で非エネルギー中心の折りたたみダイナミクスモデルと調和させること。

提案手法

• M.V. Berryの波動奇跡に関する研究にインspiredされた解析的アプローチを採用し、奇跡論を蛋白質折りたたみに適用する。
• 多様体鎖に沿った機械的波動伝播として蛋白質折りたたみをモデル化し、波動行動を微分方程式が支配する。
• R. ThomおよびV.I. Arnoldが開発した数学的道具を用いて、折りたたみ過程における波面の包絡線の形成と安定性を分析する。
• 波面特異点（包絡線）を用いて安定性を定義し、小さな摂動が折りたたみ軌道を崩さないことを示す。
• 生物学的に観察された折りたたみの頑健性および協同性に対応する波動伝播の制約を導入する。
• 波動的エネルギーまたは変形の伝播を追跡するシミュレーションによる検証を提案する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 エネルギーのランドスケープではなく、波動ダイナミクスによって蛋白質折りたたみの安定性をどのように説明できるか？
• RQ2 波面特異点（包絡線）は、摂動下でも頑健な折りたたみを保証するために果たす役割は何か？
• RQ3 奇跡論の数学的制約は、折りたたみ蛋白質の物理的挙動にどのように適用されるか？
• RQ4 自然選択および進化的圧力は、折りたたまれた蛋白質における波動伝播特性をどのように形作るか？
• RQ5 波動ベースのモデルは、エネルギーベースのモデルでは容易に捉えきれない既知の実験的折りたたみ行動を再現または説明できるか？

主な発見

• 蛋白質折りたたみの安定性は、摂動下でも頑健な特徴を示す波動伝播における包絡線の存在と関連している。
• 理論は、特定の数学的制約を満たす波動運動を支持するように進化したと提唱する。これにより折りたたみの信頼性が保証される。
• 波動ベースのモデルは、エネルギーベースのモデルとは根本的に異なる視点を提供し、折りたたみの協同性および頑健性を説明できる可能性がある。
• 成功した折りたたみのシミュレーションは、提案された波動ダイナミクスの検証および制約に用いられ、実証的検証への道筋を提供する。
• 本モデルは、折りたたみコアの存在や二次構造が核形成に果たす役割といった実験的観察と整合的である。
• 本アプローチは、エネルギー的極小値ではなく、トポロジカルおよび幾何学的安定性に焦点を当てた、折りたたみ理解の新しい理論的基盤を提供する。