[論文レビュー] Toward deciphering developmental patterning with deep neural network.

Jingxiang Shen, Feng Liu+1 more|arXiv (Cornell University)|Jul 23, 2018

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 56被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、ドーパミンの発生パターンを解明するため、深層ニューラルネットワーク（DNN）を統合した微分方程式モデルを提案する。従来の固定形式の合成項に代えてDNNを用いることで、モデルは野生型および突然変異体のパターンを完璧にフィットさせることができ、正確な予測を生成するとともに、生物学的知識と整合する簡略化されたレギュラトリーネットワークへの解釈可能なマッピングを可能にする。

ABSTRACT

Abstract Dynamics of complex biological systems is driven by intricate networks, the current knowledge of which are often incomplete. The traditional systems biology modeling usually implements an ad hoc fixed set of differential equations with predefined function forms. Such an approach often suffers from overfitting or underfitting and thus inadequate predictive power, especially when dealing with systems of high complexity. This problem could be overcome by deep neuron network (DNN). Choosing pattern formation of the gap genes in Drosophila early embryogenesis as an example, we established a differential equation model whose synthesis term is expressed as a DNN. The model yields perfect fitting and impressively accurate predictions on mutant patterns. We further mapped the trained DNN into a simplified conventional regulation network, which is consistent with the existing body of knowledge. The DNN model could lay a foundation of “in-silico-embryo”, which can regenerate a great variety of interesting phenomena, and on which one can perform all kinds of perturbations to discover underlying mechanisms. This approach can be readily applied to a variety of complex biological systems.

研究の動機と目的

• 固定形式の微分方程式形に依存する従来のシステム生物学モデルの限界を克服すること。
• 過学習や不足学習に陥りやすい高複雑性の生物学的システムの予測性能を向上させること。
• *Drosophila*初期胚発生におけるギャップ遺伝子ダイナミクスのためのデータ駆動的かつ解釈可能なモデルの開発。
• 訓練されたDNNを、既存の生物学的知識と一致する簡略化されたレギュラトリーネットワークにマッピングすること。
• 多様な発生的摂動をシミュレートできる「インシリコ・エムブリオ」の基盤を構築すること。

提案手法

• ギャップ遺伝子発現の合成項を深層ニューラルネットワーク（DNN）でパラメータ化した微分方程式モデルを構築する。
• 野生型および突然変異体のギャップ遺伝子発現データを用いてDNNを訓練し、その背後にあるレギュラトリーダイナミクスを学習する。
• バックプロパゲーションと勾配降下法を用いて、観測された空間的発現パターンへの適合を最適化するDNNパラメータを最適化する。
• 解釈可能性技術を適用して、訓練されたDNNを簡略化された従来の遺伝子レギュラトリーネットワークにマッピングする。
• 訓練に使用しなかった突然変異体の表現型をシミュレートすることで、モデルの予測性能を検証する。
• 導出されたレギュラトリーネットワークが、既知の生物学的相互作用およびレギュラトリーロジックと整合していることを保証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 DNNベースのモデルは、従来の固定形式微分方程式モデルに比べ、複雑な発生パターンをよりよく捉えることができるか？
• RQ2 DNN統合モデルは、学習時に使用しなかった突然変異体のギャップ遺伝子パターンをどの程度正確に予測できるか？
• RQ3 訓練されたDNNは、生物学的に妥当な遺伝子レギュラトリーネットワークとして意味的に解釈可能か？
• RQ4 このモデルは、システムレベルの発生研究のための予測可能なインシリコ・エムブリオの構築を可能にするか？
• RQ5 DNNモデルは、初期胚発生における高次元かつ非線形なレギュラトリ相互作用をどのように処理するか？

主な発見

• DNNを統合したモデルは、複数の時系列において野生型ギャップ遺伝子発現パターンを完璧にフィットさせた。
• 実験的に観察された突然変異体パターン、特に訓練に使用しなかったパターンに対しても、驚くべき高い正確性で予測を示した。
• 訓練されたDNNは、ギャップ遺伝子相互作用に関する既存の生物学的知識と整合する簡略化されたレギュラトリーネットワークに成功してマッピングされた。
• 得られたモデルは、多様な発生的摂動をシミュレート可能な「インシリコ・エムブリオ」の実現可能性を支持する。
• このアプローチは、*Drosophila*胚発生を越えて他の複雑な生物学的システムにも一般化可能なフレームワークを提供する。
• モデルの高い予測精度と解釈可能性は、従来のシステム生物学モデリング手法に比べ顕著な前進を示唆する。