[論文レビュー] Towards a Mathematical Foundation of Immunology and Amino Acid Chains

Wen‐Jun Shen, Hau−San Wong+3 more|arXiv (Cornell University)|May 28, 2012

vaccines and immunoinformatics approaches参考文献 40被引用数 29

ひとこと要約

本稿では、BLOSUM62に基づいて導出された新しい文字列カーネル$ˇK^3$を提案し、正則化最小二乗法を用いてHLA-DR分子へのペプチド結合親和性を予測する。固定アレルとパンアレルのベンチマークで最先端の性能を達成し、WHO血清型分類と一致する正確なHLA-DRアレルのクラスタリングを可能にし、免疫学的配列解析のための数学的に根拠のある強力なフレームワークを確立する。

ABSTRACT

We attempt to set a mathematical foundation of immunology and amino acid chains. To measure the similarities of these chains, a kernel on strings is defined using only the sequence of the chains and a good amino acid substitution matrix (e.g. BLOSUM62). The kernel is used in learning machines to predict binding affinities of peptides to human leukocyte antigens DR (HLA-DR) molecules. On both fixed allele (Nielsen and Lund 2009) and pan-allele (Nielsen et.al. 2010) benchmark databases, our algorithm achieves the state-of-the-art performance. The kernel is also used to define a distance on an HLA-DR allele set based on which a clustering analysis precisely recovers the serotype classifications assigned by WHO (Nielsen and Lund 2009, and Marsh et.al. 2010). These results suggest that our kernel relates well the chain structure of both peptides and HLA-DR molecules to their biological functions, and that it offers a simple, powerful and promising methodology to immunology and amino acid chain studies.

研究の動機と目的

• カーネル法を用いて免疫学およびアミノ酸鎖解析のための数学的基盤を確立すること。
• 二値の結合／非結合分類を越えて、HLA-DR分子へのペプチド結合親和性の予測を改善すること。
• ペプチドおよびHLA-DRアレル内の配列相同性と構造的関係を捉えるカーネルを構築すること。
• WHO血清型分類と一致する正確なHLA-DRアレルのクラスタリングを可能にすること。
• アミノ酸置換行列と文字列マッチングに基づく単純なカーネルが、免疫学的予測タスクにおいて既存手法を上回ることを示すこと。

提案手法

• 置換頻度を周辺確率で正規化することで、BLOSUM62-2と呼ばれる修正されたBLOSUM62行列を構築する。
• BLOSUM62-2行列の要素を$\beta \approx 1/8$または$1/10$のべき乗に上げることで、基本カーネル$K^1$を定義する。
• 同じ長さのk-merのアラインメント位置における$K^1$値の積として、文字列カーネル$K^2_k$を定義する。
• カーネル$K^3(f,g)$は、鎖$f$と$g$からのすべてのアラインメント済みk-merペアの和として定義され、重複度を数える。
• $K^3$を正規化することで正定値性と対称性を保証し、相関カーネル$\hat{K}^3$を導出する。
• 学習アルゴリズムとして正則化最小二乗法（RLS）を用い、二値分類ではなく実数値の結合親和性予測に重点を置く。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 アミノ酸配列とBLOSUM62のような置換行列に基づくカーネルが、ペプチド-HLA-DR結合親和性予測において最先端の性能を達成できるか。
• RQ2 提案されたカーネルが、WHO血清型分類と一致する正確なHLA-DRアレルのクラスタリングを可能にすることで、生物学的妥当性を保っているか。
• RQ3 この文脈において、実数値の結合親和性予測に重点を置くことが、二値分類よりも効果的か。
• RQ4 ギャップとギャップペナルティが、免疫学的配列解析の文脈における文字列カーネルフレームワークで性能を向上させるか。
• RQ5 このカーネルを用いて、HLA-DRアレル間の機能的・構造的関係を反映する意味のある距離尺度を定義できるか。

主な発見

• 提案されたカーネル$\hat{K}^3$は、固定アレルおよびパンアレルのHLA-DR結合親和性予測ベンチマークで最先端の性能を達成した。
• 固定アレルベンチマークでは、相関係数0.7568および平均二乗誤差0.6127を達成した。
• パンアレルベンチマークでは、相関係数0.7413および平均二乗誤差0.3089を達成した。
• カーネルに基づくHLA-DRアレルのクラスタリングは、WHO血清型分類を正確に再現し、強い生物学的妥当性を示した。
• ギャップやギャップペナルティは性能向上に寄与せず、実数値回帰が二値分類よりも効果的であることが示された。
• BLOSUM62-2行列は、原始的なBLOSUM62データから周辺確率を用いて導出され、カーネルが正定値かつ対称であることが確認された。