[論文レビュー] Towards computational fluorescence microscopy: Machine learning-based integrated prediction of morphological and molecular tumor profiles

Alexander Binder, Michael Bockmayr+16 more|arXiv (Cornell University)|May 28, 2018

Cell Image Analysis Techniques参考文献 36被引用数 22

ひとこと要約

本論文は、乳がんにおけるヒストパスロジカル画像特徴と分子腫瘍プロファイルを統合する機械学習フレームワークを提示する。このフレームワークにより、H&E染色による全スライド画像から形態的および分子的マーカーの計算的予測が可能になる。Bag-of-visual-words（BoW）特徴とカーネルベースの学習を組み合わせることで、遺伝子発現、メチル化、突然変異などの分子的特徴および空間的ヒートマップの高精度な予測が達成され、免疫ヒストケミストリーおよび生存データと照合して検証された。

ABSTRACT

Recent advances in cancer research largely rely on new developments in microscopic or molecular profiling techniques offering high level of detail with respect to either spatial or molecular features, but usually not both. Here, we present a novel machine learning-based computational approach that allows for the identification of morphological tissue features and the prediction of molecular properties from breast cancer imaging data. This integration of microanatomic information of tumors with complex molecular profiling data, including protein or gene expression, copy number variation, gene methylation and somatic mutations, provides a novel means to computationally score molecular markers with respect to their relevance to cancer and their spatial associations within the tumor microenvironment.

研究の動機と目的

• がん病理学における高解像度空間的イメージングと高次元分子プロファイルの間のギャップを埋める。
• 日常的なH&E染色全スライド画像から直接、分子マーカー（例：遺伝子発現、メチル化、突然変異）の計算的予測を可能にする。
• 画像から得られる特徴を用いて、腫瘍微小環境内における分子的特徴の空間的局在を予測する。
• 形態的および分子的腫瘍プロファイルを統合し、臨床病理的予測および生存解析の精度を向上させる。
• ゴールドスタンダードの免疫ヒストケミストリーおよび臨床結果と照合して、計算的予測を検証する。

提案手法

• 局所的画像記述子（SIFT、勾配ノルム分位点、強度分位点）に基づき、H&E全スライド画像からBag-of-visual-words（BoW）を用いて形態的特徴を抽出する。
• ガウスカーネルなどのカーネルベースの学習を用いて、BoW特徴を分子的および臨床病理的アウトカムにマッピングする。
• バランス精度およびモンテカルロパーミュテーションテストを用いて、統計的有意性を評価し、誤発見率を制御する。
• 訓練済みモデルを用いて各組織領域の分子スコアを予測することで、分子的特徴の空間的ヒートマップを生成する。
• 予測の信頼性を評価するため、免疫ヒストケミストリー（IHC）および合成データ実験と照合して予測を検証する。
• ホーフディングの不等式およびベンジャミン＝ホッケンバーグFDR補正を用いて、高次元設定における多重仮説検定の誤発見率を制御する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 機械学習モデルは、日常的なH&E染色病理画像から分子腫瘍プロファイル（例：遺伝子発現、メチル化、突然変異）を予測できるか？
• RQ2 画像データを用いて、腫瘍微小環境内における分子的特徴の空間的局在をどの程度正確に予測できるか？
• RQ3 予測された分子プロファイルは、生存や腫瘍グレーディングなどの臨床的アウトカムとどの程度相関するか？
• RQ4 免疫ヒストケミストリーと照合した場合、予測された形態的・分子的ヒートマップの信頼性はどの程度か？
• RQ5 分子的特徴予測の統計的有意性は何か？また、高次元設定において誤発見率をどのように推定できるか？

主な発見

• モデルは、IHCとの照合により強い一致を示すが、H&E画像からの分子的特徴（例：遺伝子発現、メチル化、突然変異）の予測において高いバランス精度を達成した。
• 合成データ実験を用いた検証により、分子的特徴の空間的ヒートマップが信頼性高く予測された。これにより、本手法の強固さが確認された。
• 予測された分子プロファイルは、腫瘍グレードやホルモン受容体状態などの臨床病理的特徴と有意に相関した。
• 生存アウトカムの予測力も示され、予測された分子的特徴と患者の生存期間との間に有意な関連が確認された。
• モンテカルロパーミュテーションテストおよびホーフディングの不等式により、誤発見率が低く抑えられ、予測の統計的信頼性が裏付けられた。
• 形態的および分子的プロファイルの統合により、病理形態学的特徴のみを用いた場合よりも、腫瘍特徴の予測精度が向上した。