[論文レビュー] Towards Probabilistic Generative Models Harnessing Graph Neural Networks for Disease-Gene Prediction

Vikash Singh, Píetro Lió|arXiv (Cornell University)|Jul 12, 2019

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 22被引用数 12

ひとこと要約

本稿では、グラフニューラルネットワークを用いて疾患-遺伝子関連を予測するため、変分グラフ自己オートエンコーダー（VGAE）およびその拡張版である制約付き-VGAE（C-VGAE）を提案する。疾患-遺伝子ネットワークのトポロジーから確率的潜在表現を学習することで、ランダムウォークベースの手法を上回り、疾患-遺伝子予測において90.8% AUCおよび91.3% APを達成した。これは、生成的GNNが生物学的ネットワークにおける非教師ありリンク予測に有効であることを示している。

ABSTRACT

Disease-gene prediction (DGP) refers to the computational challenge of predicting associations between genes and diseases. Effective solutions to the DGP problem have the potential to accelerate the therapeutic development pipeline at early stages via efficient prioritization of candidate genes for various diseases. In this work, we introduce the variational graph auto-encoder (VGAE) as a promising unsupervised approach for learning powerful latent embeddings in disease-gene networks that can be used for the DGP problem, the first approach using a generative model involving graph neural networks (GNNs). In addition to introducing the VGAE as a promising approach to the DGP problem, we further propose an extension (constrained-VGAE or C-VGAE) which adapts the learning algorithm for link prediction between two distinct node types in heterogeneous graphs. We evaluate and demonstrate the effectiveness of the VGAE on general link prediction in a disease-gene association network and the C-VGAE on disease-gene prediction in the same network, using popular random walk driven methods as baselines. While the methodology presented demonstrates potential solely based on utilizing the topology of a disease-gene association network, it can be further enhanced and explored through the integration of additional biological networks such as gene/protein interaction networks and additional biological features pertaining to the diseases and genes represented in the disease-gene association network.

研究の動機と目的

• 生物学的ネットワークにおける未知の遺伝子-疾患関連を予測する課題に取り組むこと。これは、治療法開発の加速に不可欠である。
• 特に変分グラフオートエンコーダー（VGAE）を用いた確率的生成モデルを活用し、疾患-遺伝子ネットワークにおける非教師あり学習によるノードの潜在表現を学習すること。
• 異なるノードタイプ（例：遺伝子と疾患）間のリンク予測に特化した、異種グラフに対応するための制約付き-VGAE（C-VGAE）を提案し、VGAEフレームワークを拡張すること。
• 実世界の疾患-遺伝子関連ネットワーク上で提案モデルを評価し、既存のランダムウォークベースの手法と性能を比較すること。
• タンパク質相互作用ネットワークや遺伝子／疾患特徴などの追加生物学的データをGNNフレームワークに統合し、予測性能を向上させる基盤を構築すること。

提案手法

• VGAEは、疾患-遺伝子ネットワーク内のノードの潜在表現を学習するためのグラフ畳み込みネットワーク（GCN）エンコーダーを採用し、その後、隣接行列の再構成を目的とした確率的デコーダーを適用する。
• 再パラメータライゼーショントリックを用いた変分推論フレームワークにより、確率的潜在空間のエンドツーエンド学習が可能となり、新しいリンクの生成的サンプリングが可能になる。
• C-VGAEは、異種グラフにおける2つの異なるノードタイプ（遺伝子と疾患）間のリンク予測をよりよくモデル化するため、潜在空間に制約を導入することでVGAEを拡張する。
• 両モデルとも、200個の隠れユニットと20個の出力ユニットを持つGCNを用い、ドロップアウト（維持確率0.5）を適用し、Adam最適化アルゴリズム（学習率0.05）を用いて訓練する。
• 学習は、80%を訓練用、10%を検証用、10%をテスト用に分割し、テストセット上でAUCおよび平均精度（AP）を用いて評価する。
• 妥当性を確認するため10回の実行を繰り返し、平均値と標準誤差を報告する。また、潜在表現の再サンプリングにより、予測の不確実性推定が可能になる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 変分グラフオートエンコーダー（VGAE）は、疾患-遺伝子関連ネットワークのトポロジーから、リンク予測に適した意味のある潜在表現を効果的に学習できるか？
• RQ2 VGAEの性能は、DeepWalk や Node2Vec といった既存のランダムウォークベース手法と比較して、疾患-遺伝子予測タスクでどのように差がつくか？
• RQ3 VGAEの制約付きバージョンであるC-VGAEは、異なるノードタイプ（例：遺伝子と疾患）を含む異種グラフにおけるリンク予測性能を向上させることができるか？
• RQ4 VGAEの生成的性質により、潜在表現の再サンプリングによって予測された疾患-遺伝子関連の不確実性をどの程度評価できるか？
• RQ5 本フレームワークは、タンパク質-タンパク質相互作用ネットワークや遺伝子／疾患特徴といった追加生物学的データの統合にどの程度柔軟かつ拡張可能か？

主な発見

• VGAEは、疾患-遺伝子ネットワークにおける一般化リンク予測でAUC 84.4 ± 1.65、AP 86.4 ± 1.39を達成し、DeepWalk や Node2Vec を上回った。
• C-VGAEは、疾患-遺伝子予測でAUC 90.8 ± 1.72、AP 91.3 ± 1.69を達成し、基準手法（例：Node2Vec：AUC 86.0 ± 1.98、AP 84.6 ± 2.36）を顕著に上回った。
• 結果から、VGAEの確率的生成的性質により、複数回の再サンプリングによる予測が可能となり、潜在的な遺伝子-疾患関連の包括的かつ不確実性を考慮した分析が可能であることが示された。
• C-VGAEは、標準VGAEを異種グラフのリンク予測に適応させる成功事例であり、特定の予測タスクにおいて、アーキテクチャ上の制約を導入することで性能向上が達成された。
• 本フレームワークは柔軟かつ拡張可能であり、タンパク質相互作用ネットワークや遺伝子／疾患特徴といった追加生物学的データの統合により、さらなる予測性能向上が期待できる。
• 本研究は、非教師ありGNNベースの疾患-遺伝子予測の強力なベースラインを確立し、計算生物学分野における生成モデルの可能性を示した。