[論文レビュー] Towards Unsupervised Cancer Subtyping: Predicting Prognosis Using A Histologic Visual Dictionary

Muhammad Hassan, Carlie Sigel+10 more|arXiv (Cornell University)|Mar 12, 2019

Cholangiocarcinoma and Gallbladder Cancer Studies参考文献 25被引用数 10

ひとこと要約

本稿では、肝内胆管癌（ICC）の全スライド画像から教師なしの深層畳み込み自己符号化器モデルを提案し、事前のラベル付けなしに腫瘍の形態をクラスタリング可能にするヒストロロジックビジョナルディクショナリーを学習する。この手法により、再発なし生存と関連する予後因子としての3つのクラスタを同定し、ストーマ線維化が主要な形態予測要因として浮き彫りになった。これは、従来のグレーディングが存在しない希少がんのサブタイピングにおいて、計算病理学の可能性を示している。

ABSTRACT

Unlike common cancers, such as those of the prostate and breast, tumor grading in rare cancers is difficult and largely undefined because of small sample sizes, the sheer volume of time needed to undertake on such a task, and the inherent difficulty of extracting human-observed patterns. One of the most challenging examples is intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC), a primary liver cancer arising from the biliary system, for which there is well-recognized tumor heterogeneity and no grading paradigm or prognostic biomarkers. In this paper, we propose a new unsupervised deep convolutional autoencoder-based clustering model that groups together cellular and structural morphologies of tumor in 246 ICC digitized whole slides, based on visual similarity. From this visual dictionary of histologic patterns, we use the clusters as covariates to train Cox-proportional hazard survival models. In univariate analysis, three clusters were significantly associated with recurrence-free survival. Combinations of these clusters were significant in multivariate analysis. In a multivariate analysis of all clusters, five showed significance to recurrence-free survival, however the overall model was not measured to be significant. Finally, a pathologist assigned clinical terminology to the significant clusters in the visual dictionary and found evidence supporting the hypothesis that collagen-enriched fibrosis plays a role in disease severity. These results offer insight into the future of cancer subtyping and show that computational pathology can contribute to disease prognostication, especially in rare cancers.

研究の動機と目的

• 肝内胆管癌（ICC）のような希少がんにおいて、標準化されたヒストパスロジーに基づくサブタイピングおよび予後バイオマーカーの欠如に対処すること。
• 手動によるアノテーションなしに、デジタル化された全スライド画像から生物学的に意味のある形態パターンを同定する教師なしの深層学習フレームワークの開発。
• ビジュアルディクショナリーから導出されたクラスタリングに基づく形態サブタイピングが、ICCにおける再発なし生存を予測できるかどうかの評価。
• 計算クラスタを臨床的に解釈可能なヒストパスロジカル用語に翻訳し、生物学的妥当性を検証すること。

提案手法

• 246枚のICC全スライド画像を用いて、ヒストロジカルパターンのコンパクトで階層的な特徴表現を学習する深層畳み込み自己符号化器を訓練。
• 学習された潜在表現にk-meansクラスタリングを適用し、明確な形態的表現型を表す24のクラスタからなるビジュアルディクショナリーを生成。
• クラスタ割り当てを予後との関連性を評価するための共変量として、単変量および多変量のコックス比例ハザードモデルに適用。
• 病理医による解釈を通じて、有意なクラスタに臨床用語を割り当て、形態的特徴を評価。
• 生存意義の評価に、尤度比検定、Wald検定、およびログランク検定を用いてモデルの性能を評価。
• 半定量的なタイルレベル分析を用いて、各クラスタにおける主なおよび副次的な形態的特徴（例：腫瘍量、ストーマ、コラーゲン）を定量化。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 教師なしの深層学習モデルは、事前のラベル付けや臨床的アノテーションなしに、ICCにおける生物学的に意味のある形態サブタイピングを同定できるか？
• RQ2 ビジュアルディクショナリーで定義されたどのヒストロジカルパターンが、ICCにおける再発なし生存と有意に関連しているか？
• RQ3 有意なクラスタの形態的特徴は、標準的なヒストパスロジカル用語で解釈可能であり、既知の生物学的プロセスと関連づけられるか？
• RQ4 特にコラーゲン豊富な線維化を示す腫瘍ストーマは、ICCにおける予後に相関する形態的ヘテロジニアシティを示すか？
• RQ5 計算的ビジュアルディクショナリーは、確立されたグレーディングシステムが存在しない希少がんにおける予後モデル開発の基盤として機能できるか？

主な発見

• 単変量コックス回帰分析において、3つのクラスタ（0、11、13）が再発なし生存と有意に関連しており、ハザード比はそれぞれ0.618***、0.515**、0.750*であった。
• 多変量解析において、クラスタ0、11、13の組み合わせが依然として有意であり、全モデルの尤度比検定のp値は11.37***であった。
• クラスタ0は、50％以上の実質的腫瘍と低めの核対胞質比を特徴とし、リスク低減（HR = 0.618***）と関連し、良好な予後を示した。
• クラスタ11は、ストーマ含有量が高くコラーゲン蓄積を示し、強力な保護的効果（HR = 0.515**）を示した。これは線維化ストーマが良好な予後と関連している可能性を示唆した。
• クラスタ13もストーマおよびコラーゲンが豊富で、リスク低減（HR = 0.750*）と関連し、腫瘍微小環境が予後に与える影響をさらに裏付けた。
• 病理医によるレビューにより、コラーゲン豊富な線維化が2つの有意クラスタの主要／副次的特徴として確認され、疾患の重症度および予後におけるその潜在的役割を支持した。