[論文レビュー] ToxTree: descriptor-based machine learning models for both hERG and Nav1.5 cardiotoxicity liability predictions

Issar Arab, Khaled Barakat|arXiv (Cornell University)|Dec 27, 2021

Computational Drug Discovery Methods被引用数 4

ひとこと要約

ToxTreeは、hERGおよびNav1.5チャネル遮断を介した心毒性リスクを予測する2つの強力な2次元記述子ベースの機械学習モデル—ToxTree-hERGおよびToxTree-Nav1.5—を導入した。それぞれ8,380および1,550化合物の洗練されたデータセットで訓練されたモデルは、最先端の性能を達成しており、Nav1.5モデルは外部テストセットでQ4 = 74.9%およびQ2 = 86.7%を達成した。

ABSTRACT

Drug-mediated blockade of the voltage-gated potassium channel(hERG) and the voltage-gated sodium channel (Nav1.5) can lead to severe cardiovascular complications. This rising concern has been reflected in the drug development arena, as the frequent emergence of cardiotoxicity from many approved drugs led to either discontinuing their use or, in some cases, their withdrawal from the market. Predicting potential hERG and Nav1.5 blockers at the outset of the drug discovery process can resolve this problem and can, therefore, decrease the time and expensive cost of developing safe drugs. One fast and cost-effective approach is to use in silico predictive methods to weed out potential hERG and Nav1.5 blockers at the early stages of drug development. Here, we introduce two robust 2D descriptor-based QSAR predictive models for both hERG and Nav1.5 liability predictions. The machine learning models were trained for both regression, predicting the potency value of a drug, and multiclass classification at three different potency cut-offs (i.e. 1$μ$M, 10$μ$M, and 30$μ$M), where ToxTree-hERG Classifier, a pipeline of Random Forest models, was trained on a large curated dataset of 8380 unique molecular compounds. Whereas ToxTree-Nav1.5 Classifier, a pipeline of kernelized SVM models, was trained on a large manually curated set of 1550 unique compounds retrieved from both ChEMBL and PubChem publicly available bioactivity databases. The proposed hERG inducer outperformed most metrics of the state-of-the-art published model and other existing tools. Additionally, we are introducing the first Nav1.5 liability predictive model achieving a Q4 = 74.9% and a binary classification of Q2 = 86.7% with MCC = 71.2% evaluated on an external test set of 173 unique compounds. The curated datasets used in this project are made publicly available to the research community.

研究の動機と目的

• hERGおよびNav1.5を介した心毒性が原因で薬物開発が失敗する割合の高さに対処するため。
• 早期の心毒性リスクを迅速かつ低コストで予測可能なインシリコモデルを開発するため。
• hERGおよびNav1.5バイオアクティビティデータ用に公開可能で高品質な洗練済みデータセットを構築するため。
• 高度な機械学習パイプラインを用いて、既存のツールを上回る予測精度を向上させるため。

提案手法

• ToxTree-hERGは、公開のバイオアクティビティデータベースから得た8,380個の固有化合物で訓練されたランダムフォレストパイプラインを用いる。
• ToxTree-Nav1.5は、ChEMBLおよびPubChemから手動で洗練した1,550個のNav1.5化合物で訓練されたカーネル化SVMパイプラインを用いる。
• 両モデルは、強度と分類結果の予測に、2次元分子記述子を入力特徴として使用する。
• Q2、Q4、およびマシュー相関係数（MCC）を含む標準指標を用いて、外部テストセットを用いてモデルを評価する。
• 回帰および3段階の強度閾値（1 µM、10 µM、30 µM）における多クラス分類を実施する。
• 訓練に使用されたデータセットは、再現可能性および今後の研究を支援するため、公開されている。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 記述子ベースの機械学習モデルは、創薬の初期段階においてhERGおよびNav1.5に起因する心毒性リスクを正確に予測できるか？
• RQ2 ToxTree-hERGおよびToxTree-Nav1.5モデルは、最先端のツールと比較して予測性能で優れているか？
• RQ3 洗練済みで公開可能なデータセットを用いることで、Nav1.5およびhERGバイオアクティビティの予測精度はどの程度達成できるか？
• RQ4 1つの統合パイプラインを用いて、2次元分子記述子を用いてhERGおよびNav1.5のリスクを効果的にモデル化できるか？
• RQ5 外部テストセットを用いた多クラスおよび2値分類指標において、Nav1.5モデルの性能はいかがなものか？

主な発見

• ToxTree-hERGモデルは、hERGリスク予測において、大多数の最先端モデルを上回る性能を示した。
• ToxTree-Nav1.5モデルは、173個の固有化合物からなる外部テストセットでQ4 = 74.9%を達成した。
• Nav1.5モデルは、2値分類のQ2が86.7%に達し、マシュー相関係数（MCC）は71.2%を記録した。
• 本研究で使用された洗練済みデータセットは、コミュニティの利用および今後のモデル開発を支援するため、公開されている。
• モデルは外部テストセットにおいて強力な一般化性能を示しており、初期段階の薬物安全性スクリーニングに適していることが示された。
• 2次元記述子とアンサンブルおよびカーネル化学習手法の統合により、心毒性の高精度な予測が可能になった。