[論文レビュー] Tumor suppressor and anti-inflammatory protein: an expanded view on insulin-degrading enzyme (IDE)

Razvan T. Radulescu|ArXiv.org|Nov 30, 2008

Retinoids in leukemia and cellular processes参考文献 14被引用数 4

ひとこと要約

本論文では、インスリン分解酵素（IDE）が、インスリンを分解してRBの不活性化を防ぐ、アンキリンリピート様モチーフを介してNF-κBおよびサイクリン依存キナーゼ（CDKs）と結合する、およびRXLモチーフを介してCDKsと相互作用するという複数のメカニズムを通じて腫瘍抑制因子および抗炎症タンパク質として機能すると提案している。主な発見は、IDEが細胞周期および炎症調節因子の主要な分子と構造的・機能的相互作用を示すことにより、リチノーブロスティオーマタンパク質（RB）の機能を保持することでがん発癌および炎症を抑制できる可能性があることである。

ABSTRACT

In 1994, I conjectured that insulin-degrading enzyme (IDE) acts as an inhibitor of malignant transformation by degrading insulin and thus preventing this major growth-stimulatory hormone from binding and thereby inactivating the retinoblastoma tumor suppressor protein (RB). Ten years later, I discovered that a carboxyterminal RB amino acid sequence resembles the catalytic center of IDE. This structural homology raised the possibility that insulin degradation is a basic mechanism for tumor suppression shared by RB and IDE. Subsequently, a first immunohistochemical study on the differential expression of human IDE in normal tissues, primary tumors and their corresponding lymph node metastases further corroborated the initial conjecture on IDE being an antineoplastic molecule. In this report, it is shown that IDE harbors ankyrin repeat-like amino acid sequences through which it might bind and, as a result, antagonize the pro-inflammatory factor NF-kappaB as well as cyclin-dependent kinases (CDKs). As equally revealed here, IDE also contains 2 RXL cyclin-binding motifs which could contribute to its presumed inhibition of CDKs. These new findings suggest that IDE is potentially able to suppress both inflammation and oncogenesis by several mechanisms that ultimately ensure RB function.

研究の動機と目的

• インスリン分解以外の機能において、インスリン分解酵素（IDE）が腫瘍抑制因子として果たす役割を調査すること。
• RB、CDKs、NF-κBなどの細胞周期調節因子とIDEとの間の構造的・機能的関連を明らかにすること。
• IDEが有する構造的モチーフ（アンキリンリピート様、RXL）が、プロオンコージェニックおよびプロ炎症性因子と相互作用するメカニズムを検討すること。
• 共有される分子機構を通じて、IDEががんおよび炎症の両方を抑制する可能性を有する二重機能を評価すること。

提案手法

• IDEと網様腫瘍抑制タンパク質（RB）の間の構造相同性を同定するためのバイオインフォマティクス解析。
• 正常組織、原発腫瘍、およびリンパ節転移巣におけるIDE発現の免疫ヒストケミカル解析。
• IDEに存在するアンキリンリピート様ドメインおよびRXLサイクリン結合モチーフの同定を目的とした配列モチーフ解析。
• 他のタンパク質における類似モチーフの既知の相互作用と構造的類似性に基づく機能的推論。
• IDEのインスリン分解活性に関する先行研究の知見と、新たな構造的観察を統合し、統一的な腫瘍抑制メカニズムを提唱すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 IDEがRBのC末端と構造的に相同であることは、腫瘍抑制における機能的役割を支持するか？
• RQ2 アンキリンリピート様モチーフを介して、IDEがNF-κBと結合し、その活性を阻害できるか？
• RQ3 IDEに存在するRXLモチーフが、サイクリン依存キナーゼ（CDKs）と相互作用するか？
• RQ4 IDEの腫瘍抑制機能が、インスリンシグナル伝達および細胞周期調節の両方を標的にとする複数のメカニズムによって媒介されているか？
• RQ5 IDE発現は、正常組織、原発腫瘍、および転移巣においてどのように変動し、その抗腫瘍作用を裏付けるか？

主な発見

• IDEは、NF-κBというプロ炎症性転写因子と結合・阻害可能である可能性があるアンキリンリピート様アミノ酸配列を有する。
• IDEは、サイクリン依存キナーゼ（CDKs）の阻害に寄与する可能性がある2つのRXLサイクリン結合モチーフを有する。
• IDEとRBのC末端領域との間の構造的相同性は、腫瘍抑制における共通の役割を支持する。
• 免疫ヒストケミカルデータは、正常組織、原発腫瘍、およびリンパ節転移巣におけるIDE発現に差が認められ、その抗腫瘍的役割を裏付けている。
• インスリン分解活性、NF-κB結合可能性、およびCDK相互作用モチーフの併存は、IDEが多機能な腫瘍抑制因子および抗炎症タンパク質である可能性を位置づける。