[論文レビュー] Turing patterns from dynamics of early HIV infection over a two-dimensional surface

Ognjen Stancevic, Christopher N. Angstmann+2 more|arXiv (Cornell University)|Sep 13, 2012

Mathematical and Theoretical Epidemiology and Ecology Models参考文献 22被引用数 29

ひとこと要約

本研究は、初期感染期における2次元上皮表面における局所的HIV感染ホットスポットの出現を説明するため、走化性および拡散を組み込んだ空間的に明示的な反応拡散モデルを提案する。線形安定性解析と数値シミュレーションを用いて、著者らは、走化性的吸引が十分に強い場合、均一な組織内でも、Turingパターン（空間的に不均一な定常状態）が内在的ダイナミクスから生じ得ることを示した。生理的パラメータ下では、約14日間でパターン形成が発生する。

ABSTRACT

We have developed a mathematical model for in-host virus dynamics that includes spatial chemotaxis and diffusion across a two dimensional surface representing the vaginal or rectal epithelium at primary HIV infection. A linear stability analysis of the steady state solutions identified conditions for Turing instability pattern formation. We have solved the model equations numerically using parameter values obtained from previous experimental results for HIV infections. Simulations of the model for this surface show hot spots of infection. Understanding this localization is an important step in the ability to correctly model early HIV infection. These spatial variations also have implications for the development and effectiveness of microbicides against HIV.

研究の動機と目的

• 初期HIV感染における空間的に不均一な感染パターン（ホットスポット）が、事前の組織の不均一性ではなく、内在的ダイナミカル不安定性から生じるかどうかを調査すること。
• 拡散および感染細胞のウイルスシグナルへの走化性を組み込んだ、2次元上皮表面におけるHIV感染の時空間的ダイナミクスをモデル化すること。
• 外部の空間的シグナルが存在しない状況で、Turing不安定性が安定で非一様な空間的パターンを生じる条件を特定すること。
• このようなパターンが、初期感染におけるマイクロバイドの効果と免疫応答のタイミングに与える影響を評価すること。

提案手法

• 標準的なSIR型の宿主内ウイルス動態モデルを拡張し、空間的に分布する標的細胞（T）、感染細胞（I）、遊離ウイルス（V）の偏微分方程式（PDE）を導入する。
• 感染細胞の拡散（DT, DI, DV）およびウイルス濃度の増加に向かう走化性（χ）を、走化性項 −χ∇(T∇I) を介して組み込む。
• エンドミックな定常状態における線形安定性解析を実施し、Turing不安定性の条件を導出。特徴方程式解析とRouth-Hurwitz基準を用いる。
• 実験的HIV研究から得られたパラメータ値を用いて、PDE系の全システムを数値的に解き、時間経過に伴うパターン形成をシミュレートする。
• 初期摂動（局所的、ランダム、病原体非存在）がパターン形成の速度および空間的分布に与える影響を分析する。
• パターン形成の時間的スケールが、感染後1〜2か月にかけて発動する免疫応答の開始時刻と比較してどうなるかを評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 均一な上皮表面でも、内在的な反応拡散走化性ダイナミクスによって、空間的に局在したHIV感染巣が自発的に形成されるか？
• RQ2 Turing不安定性およびパターン形成を引き起こすために必要な臨界パラメータ閾値（特に走化性の強さ）は何か？
• RQ3 初期条件（例：局所的 vs ランダム摂動）が、パターン形成の速度および空間的進行に与える影響は？
• RQ4 初期HIV感染において、安定なTuringパターンが出現する推定時間スケールは何か？ そして、適応的免疫応答の開始時刻と比較してどうなるか？
• RQ5 ウイルス除去率の上昇（例：免疫応答による）が、初期にはパターンを認めない系であっても、新たなまたはより顕著なTuringパターンを誘発できるか？

主な発見

• Turingパターン（空間的に不均一な定常状態）は、感染細胞の定常状態が存在する場合（skN > cδμ）かつ走化性的吸引が十分に強い場合に、HIV感染モデルで形成可能である。
• 生理的パラメータ下では、約14日間でパターン形成が発生し、適応的免疫応答の活性化までの典型的な時間窓と一致する。
• 走化性の吸引が強いほど、空間周波数の範囲および感染ピークの振幅がともに増加する。
• 初期条件はパターン形成の速度に顕著な影響を及ぼす：ランダム摂動では、ドメイン全体にわたって同時にパターンが形成されやすく、局所的摂動では初期焦点から外側へと拡散する。
• 初期にはパターンを認めない系であっても、ウイルス除去率の上昇（例：免疫応答による）が、新たなより顕著なTuringパターンを誘発する可能性がある。
• 結果から、初期HIV感染における観察された組織レベルの感染ホットスポットは、事前の組織障害や構造的不均一性ではなく、内在的ダイナミカル不安定性に起因する可能性が示唆される。