[論文レビュー] Two distinct logical types of network control in gene expression profiles

Carsten Marr, Marcel Geertz+2 more|ArXiv.org|Sep 20, 2007

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 28被引用数 4

ひとこと要約

本論文は、*E. coli* における転写ネットワーク制御の2つの明確に異なる論理的タイプを特定する：デジタル（高親和性転写因子による特異的でペアワイズの制御）とアナログ（豊富な構造タンパク質による連続的かつグローバルな制御）。これらの2つの制御タイプが互いに補い合って機能し、一方が損なわれた場合に互いに補てんすることで、制御の頑健性を維持し、進化する集団における遺伝的柔軟性を促進するバッファリング機構が明らかになった。

ABSTRACT

In unicellular organisms such as bacteria the same acquired mutations beneficial in one environment can be restrictive in another. However, evolving Escherichia coli populations demonstrate remarkable flexibility in adaptation. The mechanisms sustaining genetic flexibility remain unclear. In E. coli the transcriptional regulation of gene expression involves both dedicated regulators binding specific DNA sites with high affinity and also global regulators - abundant DNA architectural proteins of the bacterial chromoid binding multiple low affinity sites and thus modulating the superhelical density of DNA. The first form of transcriptional regulation is dominantly pairwise and specific, representing digitial control, while the second form is (in strength and distribution) continuous, representing analog control. Here we look at the properties of effective networks derived from significant gene expression changes under variation of the two forms of control and find that upon limitations of one type of control (caused e.g. by mutation of a global DNA architectural factor) the other type can compensate for compromised regulation. Mutations of global regulators significantly enhance the digital control; in the presence of global DNA architectural proteins regulation is mostly of the analog type, coupling spatially neighboring genomic loci; together our data suggest that two logically distinct types of control are balancing each other. By revealing two distinct logical types of control, our approach provides basic insights into both the organizational principles of transcriptional regulation and the mechanisms buffering genetic flexibility. We anticipate that the general concept of distinguishing logical types of control will apply to many complex biological networks.

研究の動機と目的

• 単細胞生物（*E. coli* など）における転写調節の組織的原則を解明すること。
• 環境的制約や突然変異の下でも、遺伝的柔軟性がどのように維持されるかを理解すること。
• 論理的に異なる2つのタイプの転写制御（デジタルとアナログ）を区別し、分析すること。
• 遺伝的撹乱下におけるこれらの2つの制御タイプの補完的関係を調査すること。
• これらの制御タイプがどのようにバランスをとることで、突然変異に対する制御ネットワークのバッファリングが実現されるかを明らかにすること。

提案手法

• 特異的転写因子とグローバル構造タンパク質の2つの調節メカニズムを変化させた状態での遺伝子発現プロファイルの分析。
• 顕著な遺伝子発現変化から有効な制御ネットワークを推定するためのネットワーク推論の使用。
• ある制御タイプが制限されている状況（例えば、グローバル調節因子の突然変異によって）における制御ネットワークの特性を比較。
• 結合親和性、分布、強度に基づく制御論理の分類：デジタル（高親和性、特異的）対アナログ（低親和性、広範囲）。
• 特にアナログ制御下でのゲノム領域の空間的カップリングの評価。
• 実験的撹乱と発現データを用いて、ある制御タイプが損なわれた際の補完的ダイナミクスの評価。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 デジタル制御とアナログ制御の2つは、それぞれどのような制御論理とネットワーク組織的特徴を示すか？
• RQ2 あるタイプの制御が突然変異によって損なわれた場合、制御ネットワークの頑健性はどのように変化するか？
• RQ3 一方の制御タイプが欠損した場合、もう一方のタイプが遺伝子発現の恒常性を維持するためにどれほど補完的役割を果たせるか？
• RQ4 グローバル構造タンパク質が存在する状況では、アナログ制御がデジタル制御をどのように支配的にするか？
• RQ5 これらの2つの制御タイプは進化過程における遺伝的柔軟性のバッファリングに、どのように関与するか？

主な発見

• グローバルDNA構造タンパク質の突然変異は、転写調節におけるデジタル制御の優位性を顕著に高める。
• グローバル構造タンパク質が存在する状況では、調節は主にアナログ的であり、隣接するゲノム領域の空間的カップリングが顕著に見られる。
• ある制御タイプが制限されている場合（例：グローバル調節因子の突然変異による）、もう一方のタイプが補完的に機能し、機能的な制御出力を維持する。
• 2つの制御タイプは、遺伝的撹乱に対するネットワークのバッファリングを実現するバランスの取れた関係にある。
• アナログ制御機構は、豊富に存在する構造タンパク質が複数の低親和性部位に作用することで、DNAスーパーコイル密度を連続的に調節する。
• デジタル制御機構は、専用の調節因子が個々のDNA部位に特異的に高親和性で結合することで、正確なペアワイズ制御を可能にする。