[論文レビュー] Two-Tier Mapper: a user-independent clustering method for global gene expression analysis based on topology

Rachel Jeitziner, Mathieu Carrière+4 more|arXiv (Cornell University)|Dec 21, 2017

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 26被引用数 5

ひとこと要約

Two-Tier Mapper (TTMap) は、コントロール群における外れ値を特定・補正し、その後、トポロジーに基づいた偏差からテストサンプルをクラスタリングする二段階アプローチを用いる、ユーザーに依存しないトポロジーに基づくクラスタリング手法である。この手法は、小さなデータセットにおいても、頑健で安定的かつパラメータフリーなクラスタリングを可能にし、マウスの発情周期などの生物学的プロセスに関連する微細な遺伝子発現変化を明らかにする。

ABSTRACT

There is a growing need for unbiased clustering methods, ideally automated. We have developed a topology-based analysis tool called Two-Tier Mapper (TTMap) to detect subgroups in global gene expression datasets and identify their distinguishing features. First, TTMap discerns and adjusts for highly variable features in the control group and identifies outliers. Second, the deviation of each test sample from the control group in a high-dimensional space is computed and the test samples are clustered in a global and local network using a new topological algorithm based on Mapper. Validation of TTMap on both synthetic and biological datasets shows that it outperforms current clustering methods in sensitivity and stability; clustering is not affected by removal of samples from the control group, choice of normalization nor subselection of data. There is no user induced bias because all parameters are data-driven. Datasets can readily be combined into one analysis. TTMap reveals hitherto undetected gene expression changes in mouse mammary glands related to hormonal changes during the estrous cycle. This illustrates the ability to extract information from highly variable biological samples and its potential for personalized medicine.

研究の動機と目的

• 小さな遺伝子発現データセットにおける高い可変性とユーザーバイアスの問題に対処すること。
• ユーザー定義のしきい値や正規化選択を必要としない、パラメータフリーで安定したクラスタリング手法を開発すること。
• ホルモン周期などの動的な生物学的プロセスに関連する微細な、生物学的に有意義な遺伝子発現変化を、高い可変性を示すサンプルから同定すること。
• バッチ効果が結果を歪めないよう、複数のデータセットを統合して解析できること。
• トポロジカルデータ解析を用いた、個別化医療への応用を想定したスケーラブルで自動化されたツールを提供すること。

提案手法

• TTMap は、バッチの定義を用いて技術的または生物学的変動を考慮しつつ、対数2を底とするスケールでのコントロール群（N）およびテスト群（T）の遺伝子発現行列を処理する。
• ハイパーレクタングルー・デバイエーションアセスメント（HDA）は、遺伝子の分散に基づくデータドリブンなしきい値を用いて、コントロール群内の外れ値の特徴値を同定・置換する。
• 外れ値検出は、各サンプルごとの置換値の棒グラフとして可視化され、顕著に可変性の高い特徴の特定が可能になる。
• グローバル・トゥ・ローカル・マッパー（GtLMap）は、二段階のカバーと特化した距離尺度を用いて、テストサンプル内の偏差パターンからトポロジカルネットワークを構築する。
• データドリブンな近接パラメータにより、ユーザー入力なしで自動的かつ安定したクラスタリングが保証される。
• 得られたネットワークは、色分けされた偏差の程度でクラスタを可視化し、変動発現遺伝子のリストを出力する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 トポロジーに基づく手法は、ユーザー定義パラメータがなく、小さな可変性の高い遺伝子発現データセットにおいて生物学的に意味のあるサブグループを検出できるか？
• RQ2 異なる正規化法やデータサブセレクションの下で、従来のクラスタリング手法と比較して、TTMap の感度と安定性はどのように評価されるか？
• RQ3 TTMap は、マウスの乳腺における発情周期のような動的な生物学的プロセスに関連する微細な遺伝子発現変化を同定できるか？
• RQ4 コントロール群からのサンプル削除やデータ前処理の変更に対して、TTMap はどの程度頑健か？
• RQ5 トポロジカルデータ解析を用いることで、線形手法では捉えきれない微細な非線形パターンの遺伝子発現変化が、よりよく検出できるか？

主な発見

• TTMap は、異なる正規化法やデータサブセレクションにおいても、既存のクラスタリング手法を上回る感度と安定性を示し、一貫した結果をもたらす。
• コントロール群のサンプル削除に対してもクラスタリング結果が影響を受けないため、高い頑健性を示している。
• TTMap は、発情周期中のホルモン変動に関連する、従来検出されなかったマウス乳腺における遺伝子発現変化を的確に同定した。
• ユーザー定義パラメータが一切ない完全自動化された手法であるため、クラスタリング結果に対するユーザーによるバイアスが排除される。
• GtLMap における二段階カバーは、偏差パターンのグローバルおよびローカル両方の特徴を効果的に捉えており、微細な生物学的サブ構造の検出を可能にしている。
• TTMap は、バッチ効果に起因するアーティファクトを生じさせることなく、複数のデータセットを一つの解析に直接統合可能である。