[論文レビュー] Understanding hierarchical protein evolution from first principles

Nikolay V. Dokholyan, Eugene I. Shakhnovich|arXiv (Cornell University)|Apr 24, 2001

Protein Structure and Dynamics被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、タンパク質のネイティブ状態安定性に基づく動的Zスコアモデルを提案し、階層的なタンパク質進化を説明する。熱力学的選択の下でのシーケンス進化のシミュレーションにより、観察された保存パターンを再現し、進化の時間スケールの分離を明らかにする。短期的にはキーレジドが保存される相同ファミリーが形成され、長期的には類縁性が低いが同じフォールドを持つアナログファミリーが出現する。これは生物学的データと整合的である。

ABSTRACT

We propose a model that explains the hierarchical organization of proteins in fold families. The model, which is based on the evolutionary selection of proteins by their native state stability, reproduces patterns of amino acids conserved across protein families. Due to its dynamic nature, the model sheds light on the evolutionary time scales. By studying the relaxation of the correlation function between consecutive mutations at a given position in proteins, we observe separation of the evolutionary time scales: at the short time intervals families of proteins with similar sequences and structures are formed, while at long time intervals the families of structurally similar proteins that have low sequence similarity are formed. We discuss the evolutionary implications of our model. We provide a ``profile'' solution to our model and find agreement between predicted patterns of conserved amino acids and those actually observed in nature.

研究の動機と目的

• 自然界に観察されるタンパク質フォールドファミリーの階層的組織を説明すること。
• 進化の時間スケールにわたって、アミノ酸の保存と構造的類似性がどのように共存するかを理解すること。
• タンパク質安定性を主な選択的要因として用い、第一原理から進化プロセスをモデル化すること。
• 実際のタンパク質ファミリーにおけるアミノ酸保存の観察パターンを再現すること。
• タンパク質配列の変異における進化の時間スケールの分離を調査すること。

提案手法

• Zスコアモデルはネイティブ状態の安定化を目的にZスコアを最小化する。進化的選択による折りたたみ安定性のシミュレーションに用いる。
• モンテカルロシミュレーションを用いてシーケンス空間を探索し、安定性の向上に伴って突然変異を受理する。
• 各位置におけるアミノ酸保存の予測を行うために、モデルを解析的に解くためのプロファイル近似を導出する。
• アラインメント済みタンパク質ファミリーからのシーケンスエントロピーを計算し、予測値と観察値の保存パターンを比較する。
• エネルギー障害の構造的デコイをモデル化するため、ホモポリマーのシミュレーションから接触頻度を推定する。
• モデルは時間発展を組み込み、連続する突然変異間の相関関数の分析により、時間スケールを推定可能である。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ネイティブ状態安定性への進化的選択が、タンパク質フォールドファミリーにおける階層的組織をどのように生じさせるか。
• RQ2 タンパク質配列進化における進化の時間スケールの分離の原因は何か。
• RQ3 構造的類似性が高いうえで、相同ファミリー内で僅か3–4％のアミノ酸しか保存されていないのはなぜか。
• RQ4 安定性に基づく動的モデルが、実際のタンパク質ファミリーにおけるアミノ酸保存の観察パターンを再現できるか。
• RQ5 長時間スケールでの相関する突然変異が、配列が異なるが構造的に類似したアナログをどのように生じさせるか。

主な発見

• モデルはタンパク質ファミリーにおけるアミノ酸保存の観察パターンを良好に再現しており、予測値と実際の保存プロファイルとの間に良好な一致を示した。
• 明確な進化の時間スケールの分離が観察された。短期的進化ではキーレジドが保存される相同ファミリーが形成され、長期的進化では構造的に類似しているが配列が異なるアナログファミリーが出現する。
• モデルは相同ファミリー内での保存残基が3–4％にとどまることを予測し、生物学的観察と一致した。
• モデルのプロファイル解は、実際のタンパク質ファミリーのエントロピーを正確に捉えており、その予測能力を裏付けた。
• Zスコア最小化機構は、安定で速やかに折りたたむタンパク質を選択的に効果的に選択し、進化的圧力と整合的である。
• モデルは、機能的に重要な部位の突然変異がまれで、かつ保存的であることが説明でき、ネイティブフォールドと機能の維持に寄与する。