[論文レビュー] Unified theory of human genome reveals a constrained spatial chromosomal arrangement in interphase nuclei

S. N. Fatakia, Ishita Mehta+1 more|arXiv (Cornell University)|Sep 27, 2015

Genomics and Chromatin Dynamics参考文献 69被引用数 4

ひとこと要約

本論文は、染色体の長さと遺伝子数という内在的染色体パラメータに基づいて導出された有効遺伝子密度という指標を導入することで、ヒトインターフェーズ核における染色体の制約付きで非ランダムな空間的配置を明らかにする統一的システム生物学モデルを提案する。この指標を用いた全染色体対間における階層的クラスタリングにより、隠れたシステムレベルのクロステークとデジェネラシーが同定され、実験的入力なしに径方向染色体配置を説明し、線維芽細胞およびリンパ球核の既存の顕微鏡データと一致する。

ABSTRACT

We investigate a densely packed, non-random arrangement of forty-six chromosomes (46,XY) in human nuclei. Here, we model systems-level chromosomal crosstalk by unifying intrinsic parameters (chromosomal length and number of genes) across all pairs of chromosomes in the genome to derive an extrinsic parameter called effective gene density. The hierarchical clustering and underlying degeneracy in the effective gene density space reveal systems-level constraints for spatial arrangement of clusters of chromosomes that were previously unknown. Our findings corroborate experimental data on spatial chromosomal arrangement in human nuclei, from fibroblast and lymphocyte cell lines, thereby establishing that human genome constrains chromosomal arrangement. We propose that this unified theory, which requires no additional experimental input, may be extended to other eukaryotic species with annotated genomes to infer their constrained self-organized spatial arrangement of chromosomes.

研究の動機と目的

• ヒトインターフェーズ核における46本の染色体の非ランダムで空間的に制約された配置を規定する物理的原理を同定すること。
• 長さや遺伝子数といった内在的パラメータを用いて染色体間のシステムレベルのクロステークを捉える数学的モデルが不足しているという問題に取り組むこと。
• 染色体間結合を定量化する外生的パラメータ「有効遺伝子密度」を導出し、隠れた組織的制約を明らかにすること。
• 線維芽細胞およびリンパ球細胞株における径方向染色体配置の実験データと照合してモデルを検証すること。
• アノテート済みゲノムを有する他の真核生物においても、自己組織化された染色体構造を推論可能な一般化可能なフレームワークを提案すること。

提案手法

• 著者らは、染色体対間の遺伝的相互作用強度を測る指標として、長さと遺伝子密度の調和平均に基づく「ペアド染色体遺伝子数」（PCGC）を定義する。
• 有効遺伝子密度 σjk は、内在的パラメータの正規化・対称関数として導出される：σjk = (d'jk / 2) × [1 + (Lj dk + Lk dj)/(Lj dj + Lk dk)] ここで d'jk は遺伝子密度の調和平均である。
• 全染色体対間における PCGC の正規化により、πjk = (σjk × L'jk) / (M × TPCGC) × 100% が得られ、これは各ペアが全ゲノムクロステークに寄与する割合を表す。
• 階層的クラスタリングは、5つのアルゴリズム（完全連結、重心、平均連結、単一連結、McQuitty）を用いて有効遺伝子密度空間に適用され、構造的グループ化とデジェネラシーの同定がなされる。
• 行列、内積・外積などの抽象的ベクトル空間表現を用いて、染色体間の外生的結合を形式化し、CTをシステムレベルのネットワーク内での実体として扱う。
• 予測された染色体位置（内部、周辺、中間）を線維芽細胞およびリンパ球の実験データと照合することで、アプローチの妥当性が検証される。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ヒトインターフェーズ核における染色体の非ランダムで空間的に制約された配置を規定するシステムレベルの制約は何か？
• RQ2 長さや遺伝子数といった内在的染色体パラメータを統合することで、追加の実験的入力なしに外生的空間的配置を予測する方法は何か？
• RQ3 有効遺伝子密度指標は、染色体クロステークにおける隠れた階層的構造およびデジェネラシー構造をどの程度明らかにするか？
• RQ4 このモデルは、線維芽細胞およびリンパ球など異なる細胞型における特定染色体（chr17, chr19, chr21, chrY）の径方向配置を説明できるか？
• RQ5 提案されたフレームワークは、アノテート済みゲノムを有する他の真核生物においても、自己組織化された染色体構造を推論可能か？

主な発見

• 本モデルは、有効遺伝子密度空間における染色体対の非ランダムで階層的なクラスタリングを成功裏に同定し、単一染色体解析では検出されなかったシステムレベルの制約を明らかにした。
• 遺伝子が少なく通常は周辺に位置する chr21 や chrY でさえ、周囲の影響によって内部に位置すると予測され、線維芽細胞における実験観察と整合的である。
• 完全連結から McQuitty までの5つのアルゴリズムを用いた階層的クラスタリングは、同一のデンドログラムを生成し、予測された染色体グループの堅牢性と再現性を確認した。
• 有効長に対するプロットにおいて、正規化された PCGC（πjk）は明確な階層的構造を示し、内部（δ）、周辺（+）、中間（⋆）の染色体対のクラスタリングが顕著に分離された。
• 本モデルは、線維芽細胞およびリンパ球細胞株における染色体の径方向配置を説明でき、chr19 と chr17 が線維芽細胞では内部に、リンパ球では周辺に位置すると予測され、実験データと一致した。
• 有効遺伝子密度指標 σjk は対称的（σjk = σkj）であり、染色体対間の結合が一貫して保たれ、また内在的パラメータの順列変化に起因するデジェネラシー構造の同定を可能にした。