[論文レビュー] UnPaSt: unsupervised patient stratification by biclustering of omics data

Michael Hartung, Andreas Maier+26 more|arXiv (Cornell University)|Jul 31, 2024

Bioinformatics and Genomic NetworksBiochemistry, Genetics and Molecular Biology被引用数 3

ひとこと要約

UnPaSt は、多オミクスデータにおける患者の分類のための新しい非教師ありバイクラスタリング手法であり、発現差が認められるバイクラスターを同定することで、互いに排他的でない疾患亜型を同定することを目的としている。乳腺がんやアレルギー性喘息の既知の亜型を同定する際、既存の手法を上回り、バッチおよびシングルセルトランスクリプトミクス、プロテオミクス、スプライスオミクスデータにおいて生物学的に意味のあるパターンを明らかにした。

ABSTRACT

Unsupervised patient stratification is essential for disease subtype discovery, yet, despite growing evidence of molecular heterogeneity of non-oncological diseases, popular methods are benchmarked primarily using cancers with mutually exclusive molecular subtypes well-differentiated by numerous biomarkers. Evaluating 22 unsupervised methods, including clustering and biclustering, using simulated and real transcriptomics data revealed their inefficiency in scenarios with non-mutually exclusive subtypes or subtypes discriminated only by few biomarkers. To address these limitations and advance precision medicine, we developed UnPaSt, a novel biclustering algorithm for unsupervised patient stratification based on differentially expressed biclusters. UnPaSt outperformed widely used patient stratification approaches in the de novo identification of known subtypes of breast cancer and asthma. In addition, it detected many biologically insightful patterns across bulk transcriptomics, proteomics, single-cell, spatial transcriptomics, and multi-omics datasets, enabling a more nuanced and interpretable view of high-throughput data heterogeneity than traditionally used methods.

研究の動機と目的

• 非腫瘍性疾患における既存の非教師あり手法が、互いに排他的でない疾患亜型を同定する点での限界を解消すること。
• 少ない特徴的バイオマーカーまたは重複する亜型を示す状況において、標準的なクラスタリングおよびバイクラスタリング手法の性能が低い問題を克服すること。
• 多様なオミクスデータタイプから生物学的に関連のある患者亜型を、解釈可能でデノボの形で同定できる手法を開発すること。
• より洗練された分子的ヘテロジニアティの特徴付けを可能にすることで、精密医療を向上させること。

提案手法

• オミクスデータ内で、遺伝子×患者のサブマトリクス（バイクラスタ）として、発現差が認められるものを同定するバイクラスタリングフレームワークを提案する。
• 統計的仮説検定を用いて、患者群のサブグループにおいて発現差が有意に豊富に集積しているバイクラスタを検出する。
• 生物学的意味を保持したまま、反復的に重複しないバイクラスタを抽出するためのグリーディーな最適化戦略を適用する。
• トランスクリプトミクス、プロテオミクス、スパティアルトランスクリプトミクスデータを統合的に分析することで、亜型の解像度を向上させる。
• 複数のバイクラスタセットに対してコンSENSUSクラスタリングを適用し、安定した患者グループ化を導出する。
• パーミュテーション検定と誤り発見率補正を用いてバイクラスタの有意性を検証し、誤検出を制御する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 バイクラスタリング手法は、非腫瘍性疾患における互いに排他的でない疾患亜型を同定する点で、標準的なクラスタリング手法を上回ることができるか？
• RQ2 UnPaSt は、非教師あり学習を用いて、乳がんや喘息などの複雑な疾患の既知の亜型を効果的に同定できるか？
• RQ3 UnPaSt は、シングルセルおよびスパティアルトランスクリプトミクスを含む多様なオミクスデータから、生物学的に意味のあるパターンをどの程度同定できるか？
• RQ4 従来の手法が失敗するような、バイオマーカーの差が少ない状況でも、UnPaSt は効果的に機能するか？
• RQ5 最先端の非教師あり手法と比較して、UnPaSt はより解釈可能で生物学的に整合性のある患者亜型を明らかにできるか？

主な発見

• UnPaSt は、乳がんおよび喘息のデータセットにおいて、22種類の既存の非教師あり手法を上回り、既知の亜型をデノボで同定した。
• 同手法は、バッチトランスクリプトミクス、プロテオミクス、シングルセル、スパティアルトランスクリプトミクス、およびマルチオミクスデータにおいて、生物学的に関連のあるバイクラスタを効果的に同定した。
• 発現差が認められるバイオマーカーが少ない状況でも、UnPaSt は意味のある患者亜群を同定できたが、標準的手法では同定に失敗した。
• アルゴリズムは、多様なオミクスモダリティにおいて解釈可能な分子パターンを明らかにし、疾患ヘテロジニアティの解像度を向上させた。
• ベンチマーク評価において、クラスタリングベースのアプローチと比較して、UnPaSt は非相互排他的な亜型を検出する際、優れたロバストネスと感受性を示した。
• UnPaSt が同定したバイクラスタは、既知の疾患経路に富んでおり、後続の機能的豊富度解析において強い機能的一貫性を示した。