[論文レビュー] Unsupervised learning of transcriptional regulatory networks via latent tree graphical models

Anthony Gitter, Furong Huang+3 more|arXiv (Cornell University)|Sep 20, 2016

Genomics and Chromatin Dynamics参考文献 72被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、転写因子（TF）mRNAレベルを調節因子活性の代理として用いない、遺伝子発現データから転写的制御ネットワークを推定する潜在的木構造グラフィカルモデルを提案する。隠れた調節因子を潜在変数としてモデル化し、効率的な非教師あり学習を用いることで、共に制御される遺伝子群を同定し、イーストのストレス応答における既知の調節関係を回復するとともに、浸透圧ストレス下でのMsn4結合など、条件特異的なTF活性を予測する。

ABSTRACT

Gene expression is a readily-observed quantification of transcriptional activity and cellular state that enables the recovery of the relationships between regulators and their target genes. Reconstructing transcriptional regulatory networks from gene expression data is a problem that has attracted much attention, but previous work often makes the simplifying (but unrealistic) assumption that regulator activity is represented by mRNA levels. We use a latent tree graphical model to analyze gene expression without relying on transcription factor expression as a proxy for regulator activity. The latent tree model is a type of Markov random field that includes both observed gene variables and latent (hidden) variables, which factorize on a Markov tree. Through efficient unsupervised learning approaches, we determine which groups of genes are co-regulated by hidden regulators and the activity levels of those regulators. Post-processing annotates many of these discovered latent variables as specific transcription factors or groups of transcription factors. Other latent variables do not necessarily represent physical regulators but instead reveal hidden structure in the gene expression such as shared biological function. We apply the latent tree graphical model to a yeast stress response dataset. In addition to novel predictions, such as condition-specific binding of the transcription factor Msn4, our model recovers many known aspects of the yeast regulatory network. These include groups of co-regulated genes, condition-specific regulator activity, and combinatorial regulation among transcription factors. The latent tree graphical model is a general approach for analyzing gene expression data that requires no prior knowledge of which possible regulators exist, regulator activity, or where transcription factors physically bind.

研究の動機と目的

• 既存手法がTFのmRNAレベルがTF活性を反映すると仮定している点の制限を解決する。これは翻訳後調節が存在するため生物学的に不正確である。
• 事前に調節因子、その活性、結合部位の知識がなくても、遺伝子共発現データから隠れた転写調節因子を推定する非教師ありアプローチを開発する。
• 機能的アノテーションとモチーフ豊度解析を用いて、潜在変数に生物学的意味を割り当てる。
• イーストのストレス応答データセットを用いて手法を検証し、既知の調節関係を回復するとともに、浸透圧ストレス下での条件特異的TF結合など、新たな関係を予測する。

提案手法

• 観測された遺伝子発現レベルが、隠れた（潜在的）調節因子変数に条件付きで依存する潜在的木構造グラフィカルモデルを用いる。このモデルは木構造上で因子分解される。
• Choiら[23]の保証付き学習アルゴリズムを適用し、潜在ノードの数や位置を事前に知らない状態で、遺伝子発現データから元の木構造とパラメータを回復する。
• 遺伝子発現相関距離に基づく動的近傍選択法を用いて、各潜在ノードの影響範囲を定義し、調整可能なパラメータλ = 0.15を用いる。
• Fisherの正確確率検定とfdrtoolによるベイジアンFDR推定を用いて、潜在ノードの遺伝子集合と既知のTF結合部位との重複度を統計的に評価する。
• 潜在ノードをGene Ontology（GO）生物学的プロセス用語でアノテートし、WebMOTIFSを用いてデノボモチーフ発見を実施し、潜在調節因子と既知のTF結合モチーフを結びつける。
• 浸透圧ストレス下のサンプルにおける潜在変数の条件付き平均値を用いて、調節因子の順位付けと同定を行い、浸透圧ストレス特異的TFを定義する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 潜在的木構造グラフィカルモデルは、TFのmRNAレベルがTF活性を反映すると仮定しない状態で、遺伝子発現データから生物学的に意味のある転写調節因子を回復できるか？
• RQ2 本手法は、イーストのストレス応答のようなよく特徴づけられた生物学的系において、既知の調節関係と共発現遺伝子モジュールをどれほど正確に同定できるか？
• RQ3 モチーフ豊度解析とGO用語解析を通じて、潜在変数を特定の転写因子または機能的遺伝子群としてアノテートできる程度はどの程度か？
• RQ4 本手法は、標準的なmRNAベースのアプローチでは検出できない、新たな条件特異的TF活性を予測できるか？
• RQ5 スケーラビリティと生物学的妥当性の観点から、ARACNEなどの既存手法と比較して、本潜在的木モデルの性能はどの程度か？

主な発見

• 本手法は、イーストの転写調節ネットワークの既知の側面を成功裏に回復し、共発現遺伝子モジュールや転写因子間のコンビナトリアル制御を捉えている。
• Msn4が浸透圧ストレス下で結合するなど、mRNA発現のみでは検出できない条件特異的TF活性を予測している。
• ソルビトール誘導による浸透圧ストレス下のサンプルで、条件付き平均値の上位50%の潜在ノードは、既知の浸透圧ストレスTFと有意に関連しており、異なるしきい値やサンプルサブセットに対しても安定している。
• 潜在ノードの拡張された影響範囲と既知のTF結合部位との間に有意な重複が認められ、ベイジアンFDR推定により統計的有意性が制御されている。
• デノボモチーフ発見により、潜在ノードに関連する遺伝子セットに一致する既知のイーストTF結合モチーフが同定され、生物学的妥当性が裏付けられている。
• スケーラビリティの観点でARACNEを上回り、1035遺伝子のサブセットに対して8時間未満で解析を完了したが、ARACNEは全データセットで収束しなかった。