[論文レビュー] Unsupervised Protein-Ligand Binding Energy Prediction via Neural Euler's Rotation Equation

Wengong Jin, Siranush Sarkizova+3 more|PubMed|Jan 25, 2023

Computational Drug Discovery Methods被引用数 4

ひとこと要約

本論文は、物理的原理に基づいた等長的回転予測ネットワークを用いたSE(3)ノイズ除去スコアマッチングによる、自己教師ありのタンパク質-リガンド結合エネルギー予測手法であるNeural Eulerの回転方程式（NERE）を提案する。NEREは、すべての自己教師ありベースラインを上回り、抗体量データが限られる状況においても教師ありモデルを上回る性能を示しており、ラベル付きデータが少ない状況でも優れた性能を発揮している。

ABSTRACT

Protein-ligand binding prediction is a fundamental problem in AI-driven drug discovery. Prior work focused on supervised learning methods using a large set of binding affinity data for small molecules, but it is hard to apply the same strategy to other drug classes like antibodies as labelled data is limited. In this paper, we explore unsupervised approaches and reformulate binding energy prediction as a generative modeling task. Specifically, we train an energy-based model on a set of unlabelled protein-ligand complexes using SE(3) denoising score matching and interpret its log-likelihood as binding affinity. Our key contribution is a new equivariant rotation prediction network called Neural Euler's Rotation Equations (NERE) for SE(3) score matching. It predicts a rotation by modeling the force and torque between protein and ligand atoms, where the force is defined as the gradient of an energy function with respect to atom coordinates. We evaluate NERE on protein-ligand and antibody-antigen binding affinity prediction benchmarks. Our model outperforms all unsupervised baselines (physics-based and statistical potentials) and matches supervised learning methods in the antibody case.

研究の動機と目的

• 抗体など小分子でないリガンドのラベル付き結合親和定数データが限られる問題に対処する。
• 多様なリガンドクラスに適用可能な汎用的で自己教師ありの結合エネルギー予測フレームワークを開発する。
• SE(3)ノイズ除去スコアマッチングを用いて訓練するエネルギーベースモデルを用いて、生成モデルのタスクとして結合エネルギー予測を定式化する。
• タンパク質とリガンド原子間の力とモーメントをモデル化する物理的原理に基づいた、新規の等長的回転予測ネットワークを設計する。
• 高価な分子動力学シミュレーションを必要とせずに大規模なバーチャルスクリーニングを可能にする。

提案手法

• 結晶構造の尤度を最大化するように、未ラベルのタンパク質-リガンド複合体上でエネルギーベースモデル（EBM）をSE(3)ノイズ除去スコアマッチング（DSM）を用いて訓練する。
• 原子間の力からトルクをモデル化する回転予測ネットワーク「Neural Eulerの回転方程式（NERE）」を導入し、オイラーの回転方程式を用いる。
• 原子座標に関するエネルギー関数の勾配として原子力を定義することで、物理的根拠に基づいた等長的回転推定を可能にする。
• 複合体全体の回転および平行移動に対して不変となるように回転予測ネットワークを構築することで、SE(3)等長性を確保する。
• 予測された回転および平行移動ノイズを用いてDSM損失を計算し、EBMのエンドツーエンド訓練を可能にする。
• SE(3)不変なタンパク質およびリガンドエンコーダーとNEREを組み合わせ、コンテキストに適した幾何的表現を学習する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 SE(3)ノイズ除去スコアマッチングを用いて訓練された自己教師ありエネルギーベースモデルは、ラベルなしデータで結合親和定数を予測できるか？
• RQ2 物理的原理に基づいた等長的回転予測ネットワーク（NERE）は、標準ベースラインと比較して結合エネルギー推定を改善するか？
• RQ3 抗体のような状況において、ラベル付き結合親和定数データが極めて限られる状況で、本手法の性能は教師ありモデルと比べてどうなるか？
• RQ4 等長的モデリングと物理的事前知識は、タンパク質-リガンド結合予測における一般化性能をどの程度向上させるか？
• RQ5 モデルのアテンションパターンおよび相互作用エネルギーのヒートマップは、C'DR-H3およびC'DR-L3リジオンドのような既知の生物学的結合要因と整合するか？

主な発見

• NEREは、小分子および抗体-抗原結合親和定数ベンチマークの両方で、物理的ポテンシャル（MM/GBSA）およびタンパク質言語モデル（ESM-1v, ESM-IF）を含む、すべての自己教師ありベースラインを上回る。
• 抗体-抗原設定では、すべての教師ありベースラインを上回り、ラベル付きデータが極めて限られる状況においても自己教師あり事前学習の利点を示している。
• 複合体の結晶構造は、予測されたエネルギーの局所的最小値付近に一貫して位置しており、安定的かつ物理的に妥当な予測であることが示された。
• 相互作用エネルギーのヒートマップの可視化により、NEREがC'DR-H3およびC'DR-L3リジオンに最も高い結合エネルギー寄与を割り当てており、既知の抗体結合の生物学的決定要因と整合している。
• アブレーションスタディーにより、タンパク質エンコーダーのSE(3)不変性、および回転と平行移動ノイズの別々のモデリングが性能に不可欠であることが確認された。
• ESM-2言語モデル特徴量を除去しても、NERE-DSMは妥当な精度を維持しており、幾何的および物理的事前知識が性能の主因であることが示された。