[論文レビュー] Using Bayesian Optimization to Accelerate Virtual Screening for the Discovery of Therapeutics Appropriate for Repurposing for COVID-19

Edward O. Pyzer‐Knapp|arXiv (Cornell University)|May 11, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 21被引用数 6

ひとこと要約

本論文では、SARS-CoV-2に対する既存薬の再利用を加速するために、並列多様トムソンサンプリング（PDTS）アルゴリズムを用いたベイズ最適化の使用を提案する。大規模な化合物ライブラリから有望な化合物を知的に優先順位付けすることで、必要なシミュレーション回数を削減する。ランダムサンプリングと比較して、上位スコアの分子の濃縮効果が顕著であり、全データセットのわずかな一部を用いても、VINAスコア上位20%を92%の確率で捉えることに成功している。

ABSTRACT

The novel Wuhan coronavirus known as SARS-CoV-2 has brought almost unprecedented effects for a non-wartime setting, hitting social, economic and health systems hard.~ Being able to bring to bear pharmaceutical interventions to counteract its effects will represent a major turning point in the fight to turn the tides in this ongoing battle.~ Recently, the World's most powerful supercomputer, SUMMIT, was used to identify existing small molecule pharmaceuticals which may have the desired activity against SARS-CoV-2 through a high throughput virtual screening approach. In this communication, we demonstrate how the use of Bayesian optimization can provide a valuable service for the prioritisation of these calculations, leading to the accelerated identification of high-performing candidates, and thus expanding the scope of the utility of HPC systems for time critical screening

研究の動機と目的

• 計算的に効率的なスクリーニングを用いて、SARS-CoV-2に対する迅速な再利用可能な治療薬の同定という緊急のニーズに対処すること。
• SUMMITのような大規模HPCリソースに依存することを減らし、小規模なクラスタでも同様のスクリーニング効率を達成できるようにすること。
• バーチャルスクリーニングから高親和性薬剤候補を優先順位付けする際、ベイズ最適化がランダムサンプリングを上回るかを評価すること。
• 時間的に制限のある、計算コストの高い薬剤発見の状況において、ベイズ最適化の再現性および頑健性を実証すること。

提案手法

• 本研究では、8,000化合物からなるバーチャルスクリーニングデータセットから化合物を優先順位付けするために、並列多様トムソンサンプリング（PDTS）バッチベイズ最適化アルゴリズムを適用する。
• ガウス過程の代理モデルを用いて、結合親和定数（VINAスコア）を予測し、不確実性を定量化することで、有望な候補のインformedな選択を可能にする。
• 期待改善（Expected Improvement）の獲得関数をトムソンサンプリングを用いて変更し、各イテレーションで複数の化合物を並列に評価できるようにする。
• 性能指標としてVINAドッキングスコアを用い、2つのターゲット（Sプロテイン-ACE2インターフェースおよび分離されたSプロテイン）で評価する。
• 結果の再現性および統計的安定性を評価するために、PDTSを5回の独立実験で実行する。
• 最良スコア、上位10個の平均、および「バケット」内での上位スコア化合物の割合といった指標を用いて、性能をランダムサンプリングと比較する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ベイズ最適化は、高親和性薬剤候補の同定を維持または向上させつつ、必要なバーチャルスクリーニング評価回数を顕著に削減できるか？
• RQ2 PDTSアルゴリズムは、SARS-CoV-2治療薬のバーチャルスクリーニングにおいて、ランダムサンプリングと比較して上位性能の化合物をどれほど効果的に濃縮できるか？
• RQ3 小規模なコンピューティングクラスタにベイズ最適化を組み合わせることで、SUMMITのような大規模HPCシステムの性能をどれほど再現できるか？
• RQ4 時間的に制限のある薬剤再利用アプリケーションにおいて、PDTS手法は複数回の独立実験で頑健かつ再現可能か？

主な発見

• Sプロテイン-ACE2インターフェースタスクにおいて、PDTSアルゴリズムは-7.70の最良VINAスコアを達成し、ランダムサンプリングの-6.74を顕著に上回った。
• 分離されたSプロテインターゲットにおいて、PDTSは-7.18の最良スコアを達成したのに対し、ランダムサンプリングは-6.72であった。これは一貫した優位性を示している。
• PDTSは、上位20%のVINAスコア（「トップバケット」）を92%の確率で捉えることに成功した。一方、ランダムサンプリングでは42%にとどまった。
• Sプロテイン-ACE2タスクにおける上位10個の平均スコアは、PDTSで-7.04、ランダムサンプリングで-7.30であり、PDTSが優れた性能を示した。
• 5回の実験において、標準偏差が低く（例：Sプロテイン-ACE2タスクで最良スコアの標準偏差が0.14）、再現性および信頼性が非常に高いことが示された。
• 分離されたSプロテインタスクにおいて、PDTSサンプラーは上位スコア化合物の割合が1.79%であった。一方、全データセットでは56%であったため、計算リソースが限られた状況下でも効果的な濃縮が達成された。