[論文レビュー] Utilising Graph Machine Learning within Drug Discovery and Development

Thomas Gaudelet, Ben Day+12 more|arXiv (Cornell University)|Dec 9, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 212被引用数 6

ひとこと要約

本論文は、創薬の発見および開発におけるグラフ機械学習（GML）の応用について包括的なレビューを提示しており、特にグラフニューラルネットワーク（GNN）を用いた、バイオ分子相互作用、マルチオミクスデータ、および知識グラフの構造的表現が可能であることを示している。ターゲット同定、デ・ノボ創薬設計、およびドラッグリポurpose（再利用）分野で最先端の成果が得られており、臨床的初期評価が進む再利用薬の事例から、GMLがバイオメディカルAI分野における基盤的フレームワークとなる可能性が示唆されている。

ABSTRACT

Graph Machine Learning (GML) is receiving growing interest within the pharmaceutical and biotechnology industries for its ability to model biomolecular structures, the functional relationships between them, and integrate multi-omic datasets - amongst other data types. Herein, we present a multidisciplinary academic-industrial review of the topic within the context of drug discovery and development. After introducing key terms and modelling approaches, we move chronologically through the drug development pipeline to identify and summarise work incorporating: target identification, design of small molecules and biologics, and drug repurposing. Whilst the field is still emerging, key milestones including repurposed drugs entering in vivo studies, suggest graph machine learning will become a modelling framework of choice within biomedical machine learning.

研究の動機と目的

• 創薬開発プロセス全体にわたるグラフ機械学習（GML）の現在の応用を統合すること—ターゲット同定から臨床開発まで。
• ゲノム、プロテオム、臨床記録などの異種で相互接続されたバイオメディカルデータ（例：ゲノム、プロテオム、臨床記録）をグラフベースのモデリングによって統合する課題に対処すること。
• 予測精度の向上とインシリコでの仮説生成を可能にすることで、GMLが創薬コストと開発期間の短縮に寄与する可能性を評価すること。
• GMLが生物学的医療分野において直面する主な技術的および生物学的制限要因（過剰平滑化、データスパarsity、生物学的複雑性など）を特定すること。
• GMLを、精密医療および創薬分野におけるデータ統合とマルチモーダル解析の変革的フレームワークとして提唱すること。

提案手法

• 原子をノード、化学結合をエッジとするグラフとして分子構造をモデル化するためのグラフニューラルネットワーク（GNN）の使用。
• 文献および臨床データから得られる薬剤、遺伝子、疾患、副作用の関係を表現するための知識グラフ埋め込み（例：TransD、Node2Vec）の使用。
• 知識グラフにおけるリンク予測タスクを活用し、特に希少疾患に対してドラッグリポurposeの仮説を生成すること。
• マルチオミクスデータ（例：シングルセルRNA-Seq、プロテオム）をグラフ構造の表現に統合し、細胞シグナル伝達および制御ネットワークをモデル化すること。
• 過剰平滑化やアンダーリーチングといったGNNの制限要因を軽減するため、対照学習および位置符号化の活用。
• 不完全なバイオメディカル知識グラフからの高信頼度予測の実験的検証を優先するためのアクティブラーニングの活用。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 グラフ機械学習は、創薬の分野において、バイオ分子構造とその機能的関係を効果的にモデル化できるか？
• RQ2 GMLは創薬開発プロセス全体（ターゲット同定から臨床試験まで）において、どのような主要な応用を持つのか？
• RQ3 GMLは、ドラッグリポurposeおよびデ・ノボ創薬設計において、予測精度の向上と時間・コストの削減にどの程度寄与できるか？
• RQ4 GNNは、複雑な生物学的システムをモデル化するにあたり、主な理論的および実践的制限要因は何か？
• RQ5 GMLは、マルチオミクスおよび臨床データを統合することで、疾患生物学のシステム論的理解にどのように寄与できるか？

主な発見

• GMLは、分子グラフのモデリングおよび複雑な生物学的知識グラフのナビゲーションにおいて最先端のパフォーマンスを達成しており、薬剤-疾患関連性の正確な予測が可能である。
• GMLを用いたドラッグリポurposeの取り組みは、動物実験に進展する仮説を生み出し、実世界での翻訳的潜在可能性を示している。
• 文献由来の関連性に不確実性を組み込んだ知識グラフ埋め込み手法は、希少疾患に対する高潜在力のリポurpose候補を効果的に同定した。
• GNNは、デ・ノボ低分子薬の設計を支援するとともに、リポ purpose された薬剤のin vitro/in vivo 試験を支援しており、Stokesら（2020年）の研究による初期評価で、実用可能な薬剤候補の生成に成功している。
• 進展は見られるが、過剰平滑化、過剰圧縮、データスパarsityといった課題は依然として残っており、特に確率的遺伝子発現のような動的生物学的プロセスのモデリングにおいて顕著である。
• アクティブラーニングおよび空間的マルチオミクスデータ（例：空間的トランスクリプトミクス、CRISPRスクリーニング）の統合は、モデルの不確実性低減と生物学的忠実度向上のための重要な戦略として登場している。