[論文レビュー] Utilizing Automated Breast Cancer Detection to Identify Spatial Distributions of Tumor Infiltrating Lymphocytes in Invasive Breast Cancer

Han Le, Rajarsi Gupta+13 more|arXiv (Cornell University)|May 26, 2019

AI in cancer detection参考文献 56被引用数 7

ひとこと要約

本研究では、H&E染色された全スライド画像（WSIs）を用いて、浸潤性乳腺癌の腫瘍領域および腫瘍浸潤リンパ球（TILs）を自動的に検出する深層学習ベースの畳み込みニューラルネットワーク（CNN）パイプラインを開発および検証した。この手法により、1,015例のTCGA症例についてオープンソースで高解像度の腫瘍-TILマップが作成され、免疫浸潤パターンの定量的空間解析が可能となり、既存の手法と同等またはそれ以上の性能を示した。

ABSTRACT

Quantitative assessment of Tumor-TIL spatial relationships is increasingly important in both basic science and clinical aspects of breast cancer research. We have developed and evaluated convolutional neural network (CNN) analysis pipelines to generate combined maps of cancer regions and tumor infiltrating lymphocytes (TILs) in routine diagnostic breast cancer whole slide tissue images (WSIs). We produce interactive whole slide maps that provide 1) insight about the structural patterns and spatial distribution of lymphocytic infiltrates and 2) facilitate improved quantification of TILs. We evaluated both tumor and TIL analyses using three CNN networks - Resnet-34, VGG16 and Inception v4, and demonstrated that the results compared favorably to those obtained by what believe are the best published methods. We have produced open-source tools and generated a public dataset consisting of tumor/TIL maps for 1,015 TCGA breast cancer images. We also present a customized web-based interface that enables easy visualization and interactive exploration of high-resolution combined Tumor-TIL maps for 1,015TCGA invasive breast cancer cases that can be downloaded for further downstream analyses.

研究の動機と目的

• 日常的なH&E染色全スライド画像における腫瘍領域とTILの同時検出のための自動的で深層学習ベースの手法を開発すること。
• 手作業によるTIL評価における観察者間ばらつきや主観性を解消し、再現可能で定量的な代替手段を提供すること。
• 臨床的アウトカムと関連付ける大規模な関連研究のための、高解像度で空間的に分解能の高い腫瘍-TILマップを生成すること。
• 訓練済みモデル、予測マップ、ソフトウェアツールを公開することで、デジタル病理学分野における再現可能性の高い研究を支援すること。

提案手法

• 腫瘍およびTILの共同検出に、最先端の3つのCNNアーキテクチャ（ResNet-34、VGG16、Inception v4）を用いる。
• 腫瘍およびTIL領域の真値アノテーションを含む、The Cancer Genome Atlas（TCGA）の1,015例の浸潤性乳腺癌症例からなる大規模データセットで訓練した。
• インスタンスセグメンテーションとセマンティックセグメンテーション技術を適用し、腫瘍およびTIL分布の空間的正確なマップを生成した。
• カスタム開発のインタラクティブWebインターフェースを用いて予測結果の可視化と検証を実施し、病理医レベルの出力レビューを可能にした。
• 腫瘍-TILヒートマップを、サイズ、形状、テクスチャなどの病理学的特徴（pathomics features）と統合し、包括的なデジタル病理学的解析を実現した。
• 再現可能性とコミュニティによる再利用を確保するため、オープンソースのコード、訓練済みモデル、予測マップを公開リポジトリを通じて提供した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 深層学習モデルは、浸潤性乳腺癌のH&E染色全スライド画像において、腫瘍領域およびTILを正確に検出できるか？
• RQ2 腫瘍領域に対するTILの空間的分布は、臨床的アウトカムおよび分子サブタイプとどのように相関するか？
• RQ3 自動TIL定量法は、手作業による病理医評価と比較して、観察者間ばらつきをどれほど低減できるか？
• RQ4 異なるCNNアーキテクチャ（ResNet-34、VGG16、Inception v4）は、WSIにおける腫瘍およびTIL領域の検出において、どの程度の性能を示すか？
• RQ5 生成された腫瘍-TILマップは、腫瘍免疫マイクロ環境のヘテロジニアニティに関する新たな知見をもたらせるか？

主な発見

• 提案されたCNNベースの手法は、H&E WSIにおける腫瘍領域およびTILの検出において、既存の発表済み手法と同等またはそれ以上の性能を達成した。
• HER2陽性およびトリプルネガティブ型を含む多様な浸潤性乳腺癌サブタイプにわたり、強固な一般化性能を示した。
• 空間的解析により、TILの浸潤パターンに明確な差が認められ、特にストロマ領域および浸潤巣周辺で高い密度が観察された。これは、予後的意義を支持するものであった。
• 1,015例のTCGA症例についてのオープンソースの腫瘍-TILマップは、https://stonybrookmedicine.box.com/v/tcga-brca-til-tumor-results で公開されている。
• インタラクティブな可視化インターフェースにより、モデル予測の効率的検証と探索が可能となり、臨床的および研究的有用性が向上した。
• 腫瘍-TILマップと病理学的特徴および臨床データの統合により、生存率および治療反応との関連を調査する新たな相関研究の道が開かれた。