[論文レビュー] Variational Mixtures of ODEs for Inferring Cellular Gene Expression Dynamics

Yichen Gu, David Blaauw+1 more|arXiv (Cornell University)|Jul 9, 2022

Gene Regulatory Network Analysis被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、未知のタイムスタンプを持つ単細胞RNA-Seqデータから、潜在的細胞時刻と状態を同時に推定するための、通常微分方程式（ODE）の変分混合モデルであるVeloVAEを提案する。生化学的知識を深層生成モデルに組み込むことで、scVeloなどの最先端手法を上回る性能を発揮し、特に多系統分化状況下において、偽時刻推定、分岐ダイナミクス予測、および将来の状態予測が向上する。

ABSTRACT

A key problem in computational biology is discovering the gene expression changes that regulate cell fate transitions, in which one cell type turns into another. However, each individual cell cannot be tracked longitudinally, and cells at the same point in real time may be at different stages of the transition process. This can be viewed as a problem of learning the behavior of a dynamical system from observations whose times are unknown. Additionally, a single progenitor cell type often bifurcates into multiple child cell types, further complicating the problem of modeling the dynamics. To address this problem, we developed an approach called variational mixtures of ordinary differential equations. By using a simple family of ODEs informed by the biochemistry of gene expression to constrain the likelihood of a deep generative model, we can simultaneously infer the latent time and latent state of each cell and predict its future gene expression state. The model can be interpreted as a mixture of ODEs whose parameters vary continuously across a latent space of cell states. Our approach dramatically improves data fit, latent time inference, and future cell state estimation of single-cell gene expression data compared to previous approaches.

研究の動機と目的

• 細胞時刻が観測されておらず、発生が非同期な単細胞RNA-Seqデータから遺伝子発現ダイナミクスを推定する課題に対処すること。
• 連続的な潜在的時刻と状態表現を学習することで、細胞タイプ特異のダイナミクスを捉える、複雑で分岐する細胞運命の遷移をモデル化すること。
• 遺伝子発現のメカニズム的知識を深層生成フレームワークに統合することで、scVeloなどの既存手法を改善すること。
• 縦断的細胞追跡が存在しない状況下でも、将来の遺伝子発現状態を正確に予測できること。
• 解釈可能な生物学的潜在変数を備えた確率的でスケーラブルなフレームワークを提供すること。

提案手法

• モデルは、潜在空間を細胞状態と潜在的時刻でパラメータ化した変分オートエンコーダ（VAE）アーキテクチャを採用し、デコーダは連続的混合ODEである。
• 各細胞の遺伝子発現は、細胞の潜在的状態によって決定される時間依存ODE系の解としてモデル化され、転写およびスプライシングの生物学的メカニズムを反映する。
• ODEは、未スプライシング（u）およびスプライシング（s）mRNAのダイナミクスを記述し、遺伝子発現の生化学的プロセスに基づくものであり、深層生成モデルにおける尤度を制約するために用いられる。
• 潜在的時刻と状態は、アンモライズド変分推論により推定され、エンコーダは観測された単細胞RNA-Seqプロファイルを時刻および状態に関する後方分布へマッピングする。
• 再構成損失と変分下界を同時に最適化することで、ダイナミクスと未知の観測時刻のエンドツーエンド学習が可能になる。
• このアプローチにより、分岐や細胞運命意思決定における不確実性を捉える連続的かつ解釈可能な細胞状態軌道が得られる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ODEに埋め込まれた生物学的事前知識を持つ深層生成モデルは、未知の細胞時刻と遺伝子発現ダイナミクスを、単細胞RNA-Seqデータから同時に推定できるか？
• RQ2 このようなモデルは、既存の偽時刻およびRNA速度手法と比較して、分岐する発生軌道をどの程度正確に捉えることができるか？
• RQ3 遺伝子発現のメカニズム的知識を統合することで、潜在変数推論の解釈性と正確性はどの程度向上するか？
• RQ4 scVeloなどの最先端手法と比較して、将来的な遺伝子発現状態をより正確に予測できるか？
• RQ5 細胞運命意思決定の過程でモデルが不確実性をどのように表現するか、それは生物学的期待と整合しているか？

主な発見

• VeloVAEは、特に多系統分化状況下での分岐ダイナミクスを捉える際、scVeloを著しく上回る性能を発揮する。
• PEデータセットにおいて、VeloVAEはRNA速度ベクトルを正確に予測し、scVeloと比較して終末細胞型（alpha, beta, delta, epsilon）との整合性が優れている。
• 細胞状態は時間とともに連続的に変化し、不確実性（変動係数で測定）は分岐点（例：細胞周期進行とNgn3前駆細胞運命の選択を示す導管細胞）でピークに達する。
• モデルは、膵臓、歯状回、およびマウス全脳を含む6つのテストデータセットについて、潜在的時刻と状態を一貫して正確に推定でき、生物学的解釈可能性を保ったままである。
• VeloVAEは、1つのGPUを用いて全マウス脳データセット（600エポック）を約5時間で学習し、ミニバッチ最適化のおかげでscVeloを上回るスケーラビリティを達成している。
• モデルの潜在変数（時刻と状態）は生物学的に意味を持つ。細胞状態の軌道は、既知の発生経路と分岐点を反映している。