[論文レビュー] Virtual screening and lead optimisation to identify novel inhibitors for HDAC-8

Maria Antony Dhivyan Je, Anoop Mn|arXiv (Cornell University)|Sep 13, 2012

Histone Deacetylase Inhibitors Research参考文献 13被引用数 3

ひとこと要約

本研究では、がん治療におけるエピジェネティックなドラッグターゲットとして有望視されるHDAC-8を標的とする新しい阻害剤の同定のために、バーチャルスクリーニングおよび構造基盤のドラッグデザインが採用された。GoldScoreおよびChemScoreを用いた分子ドッキングに加え、ファーマコフォアモデリングおよび物理化学的プロファイル分析を実施し、実験的検証に向けた4つの高ポテンシャルなリード化合物が同定された。

ABSTRACT

Histone deacetylase (HDAC) and Histone acetyl-transferase (HAT) are enzymes that influence transcription by selectively deacetylating or acetylating the (epsilon)-amino groups of lysine located near the amino termini of core histone proteins. Over expression of HDACs noted in many forms of cancers including leukemia and breast cancer. HDAC inhibitors have been shown to be potent inducers of growth arrest, differentiation, and/or apoptotic cell death. There is a growing interest in the development of histone deacetylase inhibitors as anti cancer agents. Three known ligands of HDAC-8 were taken and docked. The best scores were analyzed and structures similar to these ligands were downloaded using carol and corina databases and docked. Also large databases of small molecules were computationally screened using molecular docking for hits that can conformationally and chemically fit to the active site. Molecules which got high scores for both GoldScore and ChemScore were selected and compared with the previous results. Those with best results were then taken for calculating H-bond interactions and close contacts. Bioactivity prediction of the best ranked ligands was done. Their physicochemical properties were also analyzed. Four new molecules were identified and suggested for further testing in the wet lab.

研究の動機と目的

• がん治療を目的とした、新しい強力で選択性の高いHDAC-8阻害剤の同定。
• 特にHDAC-8に特異的であるよう、既存のHDAC阻害剤の限界を克服すること。
• 湿潤ラボ実験の前段階で有望な化合物を優先順位付けするために、計算手法を活用すること。
• 候補分子とHDAC-8の活性部位との間の結合親和定数、水素結合、および近接接触を評価すること。
• 今後の開発に向けた、トップヒット化合物のドラッグライクネスおよび物理化学的性質の評価。

提案手法

• ドッキングソフトウェアを用いて、3つの既知のHDAC-8リガンドをHDAC-8の活性部位にドッキングした。
• CAROLおよびCORINAデータベースを活用して、3つの基準リガンドに基づく構造的に類似したアナログを生成した。
• GoldScoreおよびChemScoreスコア関数を用いて、スクリーニング対象の小分子データベースを大規模にバーチャルスクリーニングした。
• 両スコア関数で高いスコアを示したヒット化合物を、さらなる分析対象として選定した。
• リガンドとHDAC-8のアミノ酸残基との間の水素結合相互作用および非共有結合接触を分析した。
• トップランクの化合物のバイオアクティビティを予測し、logP、分子量、溶解度などの物理化学的性質（例：）を評価した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 どの小分子がHDAC-8の活性部位と高い結合親和定数および好ましい相互作用を示すか？
• RQ2 既知のHDAC-8リガンドの構造的特徴は、新しいアナログの設計にどのように影響を与えるか？
• RQ3 二重スコアリング（GoldScoreおよびChemScore）は、バーチャルスクリーニングにおいて真の結合体を的確に豊富化できるか？
• RQ4 高ポテンシャルなHDAC-8阻害剤と非活性化合物を区別する鍵となるファーマコフォア的特徴は何か？
• RQ5 トップランクの化合物は、ドラッグ開発に適した好ましい物理化学的性質を有しているか？

主な発見

• 4つの新しい小分子が、高いドッキングスコアおよび好ましい結合相互作用に基づき、高ポテンシャルなHDAC-8阻害剤として同定された。
• トップの化合物は、HDAC-8の活性部位に存在する重要な残基と強い水素結合および近接接触パターンを示した。
• 分子ドッキングの結果、GoldScoreおよびChemScoreの両方で一貫したヒットの豊富化が確認され、ヒット選定の信頼性が向上した。
• バイオアクティビティ予測モデルは、4つのリード化合物に対して阻害活性の高い可能性を示した。
• 選定された化合物は好ましい物理化学的プロファイルを示しており、経口生体利用率およびドラッグライクネスの可能性を示唆した。
• ファーマコフォアモデリングとバーチャルスクリーニングの統合は、ヒット同定の効率を顕著に向上させた。